Внесены изменения в инструкцию по медицинскому применению препаратов с МНН – домперидон в лекарственной форме таблетки, суспензия, капли, сироп

Департамент специализированной экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники доводит до сведения держателей регистрационных удостоверений о необходимости подачи заявления на внесение изменений в инструкцию по медицинскому применению на препараты с МНН Домперидон (таблетки, суспензия, сироп, капли) на основании новой информации ЕМА из раздела безопасности использования лекарственного средства.

Об использовании Домперидон cодержащих ЛС

 только для облегчения симптомов тошноты и рвоты

14 июля 2014 г. Европейская комиссия утвердила решение Координационной группы по взаимному признанию и децентрализованной процедуре Европейского медицинского агентства (CMDh EMA) обязать держателей регистрационных удостоверений лекарственных средств, содержащих домперидон:

внести изменения в инструкцию по медицинскому применению домперидон содержащих лекарственных средств;

отозвать регистрационные удостоверения лекарственных форм для приема внутрь, содержащих более 10 мг, а также комбинированных лекарственных форм, содержащих домперидон и циннаризин, ректальных форм, содержащих 60 мг, для применения у взрослых и 10 мг домперидона, одобренные для применения у детей.

В настоящее время прием домперидона рекомендуют только для облегчения симптомов тошноты и рвоты, с ограничением дозы с тщательным перерасчетом на килограмм массы тела. Снижение рекомендованной дозы и длительности приема направлены на минимизацию риска развития сердечно-сосудистых осложнений.

Инъекционные формы домперидона были отозваны с рынка в 1985 году из-за развития серьезных побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы.

Данный пересмотр профиля безопасности инициирован в марте 2013 года Бельгийским медицинским агентством в связи с подозреваемой высокой частотой осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы при приеме домперидона. Ранее риск серьезного влияния домперидона на сердце, включая удлинение интервала QT (изменение электрической активности сердца) и развитие аритмий, был оценен рабочей группой по фармаконадзору Европейского медицинского агентства (PhVWP EMA). По результатам анализа, в 2011 году рекомендовано внести в инструкцию по медицинскому применению информацию о возможном риске развития серьезной желудочковой экстрасистолии или внезапной сердечной смерти, связанной с применением домперидон содержащих лекарственных средств, а также об осторожном применении домперидона с другими лекарственными средствами с известным фактором риска удлинения интервала QT у пациентов с существующим удлинением интервалов сердечной проводимости (особенно интервала QT). Также у пациентов со значимыми электролитными нарушениями или сердечными заболеваниями в анамнезе, такими как застойная сердечная недостаточность.

Тем не менее, сообщения о случаях развития сердечно-сосудистых осложнений у пациентов, принимающих домперидон, продолжали поступать. В связи с этим было предложено пересмотреть соотношение польза-риск по одобренным показаниям домперидон содержащих лекарственных средств.

Была проведена оценка данных об эффективности и безопасности домперидона, включая опубликованные данные клинических испытаний и обзоров, экспериментальные данные, данные спонтанных сообщений и пострегистрационного мониторинга. Результаты анализа подтвердили, что применение домперидон содержащих лекарственных средств связано с повышенным риском развития серьезных, угрожающих жизни сердечно-сосудистых осложнений. Риск развития сердечно-сосудистых осложнений повышается у пациентов в возрасте старше 60 лет, ежедневно принимающих более высокие дозы препарата и/или одновременно принимающих другие препараты с аналогичным влиянием на сердце, так как может повышаться уровень плазменной концентрации домперидона.

Было отмечено, что у взрослых и подростков старше 12 лет с весом ≥ 35 кг риск уменьшается при снижении рекомендованной дозы до 10 мг не более 3 раз в сутки, в свечах – до 30 мг не более 2 раз в день, у детей и подростков с весом ≤ 35 кг – 0,25 мг/кг массы не более 3 раз в сутки.

В настоящее время рекомендуется продолжить применение домперидон содержащих лекарственных средств только для облегчения симптомов тошноты и рвоты и не более одной недели.

Домперидон не должен более применяться для лечения таких состояний, как вздутие живота и изжога, у пациентов с умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени, нарушениями электрической активности сердца и аритмиями, также у пациентов с повышенным риском развития данных нарушений. Домперидон не должен одновременно применяться с другими лекарственными средствами, имеющими аналогичное влияние на сердечную проводимость, а также с лекарственными средствами, снижающими его метаболизм (так как они повышают уровень домперидона в плазме крови и риск развития побочных реакций).

Снижение рекомендуемой дозы и продолжительности лечения направлены на минимизацию риска развития осложнений при применении домперидон содержащих лекарственных средств.

Соотношение польза-риск домперидон содержащих лекарственных средств оценено как благоприятное для облегчения симптомов тошноты и рвоты.

Соотношение польза-риск оценено как неблагоприятное по другим показаниям и для лекарственных форм для приема внутрь, содержащих более 10 мг домперидона, включая комбинированные препараты (домперидон и циннаризин). Также для ректальных форм, содержащих 60 мг (для применения у взрослых) и 10 мг домперидона (для применения у детей).

В связи с неблагоприятным соотношением польза-риск принято решение аннулировать действие регистрационных удостоверений лекарственных форм для приема внутрь, содержащих более 10 мг, а также комбинированных лекарственных форм, содержащих домперидон и циннаризин, ректальных форм 60 и 10 мг в лекарственной форме. Решено также привести в соответствие инструкции по медицинскому применению домперидон содержащих лекарственных средств в соответствие с новыми данными по безопасности.

На основании решения Европейского медицинского агентства (CMDh EMA) необходимо внести изменения в инструкцию по применению с включением следующей информации:

Данное лекарственное средство является предметом дополнительного наблюдения. Это позволит быстро выявить новую информацию о безопасности. Просим врачей сообщать о любых возникающих побочных реакциях препарата.

Раздел «Показания»

Облегчение симптомов тошноты и рвоты.

Раздел «Способ применения и дозы»

Для снижения риска развития сердечно-сосудистых явлений домперидон следует применять в минимальной эффективной дозе и в максимально короткое время, необходимое для контроля тошноты и рвоты.

Рекомендуется применять препарат до еды. В случае его приема после еды абсорбция может замедлиться. Пациенту следует принимать препарат в назначенное время.

Если прием препарата пропущен, пропущенную таблетку следует исключить, возобновив назначенный режим приема. Пропущенную дозу препарата не следует удваивать, чтобы компенсировать пропущенный прием.

Длительность приема не должна превышать одной недели.

Взрослые и подростки

(старше 12 лет, с весом более 35 кг)

По 10 мг – не более 3 раз в день.Максимальная суточная доза 30 мг.

Таблетки для рассасывания быстро растворяются во рту с помощью слюны. Можно принимать с водой или без воды.

При применении без воды таблетку необходимо положить на язык, растворить во рту, затем проглотить.

Если необходимо, то стакан воды можно принять позже.

Дети до 12 лет и подростки с весом менее 35 кг

Сироп/суспензия, капли: 0,25 мг на кг массы тела – не более 3 раз в день.

Максимальная суточная доза – 0,75 мг/кг в сутки.

Принимать до еды/кормления. Если принимать после еды, то абсорбция препарата может замедлиться.

Лекарственные формы в виде таблеток и суппозиториев неприемлемы для применения у детей и подростков с весом до 35 кг, так как необходимо рассчитывать дозу препарата.

Нарушения функции печени

Домперидон противопоказан при тяжелой и средней степени тяжести нарушениях функции печени.

Не требуется корректировка режима дозирования при легкой степени нарушений функции печени.

Нарушения функции почек

Поскольку период полувыведения домперидона удлиняется при тяжелых нарушениях функции почек, то при повторном применении частоту приема необходимо снизить до 1-2 раз в день в зависимости от тяжести нарушений, а также может потребоваться снижение дозы.

Раздел «Противопоказания»

• Тяжелая и средняя степень тяжести нарушений функции печени.
• Пациентам с диагностированным удлинением интервалов сердечной проводимости, в частности QT, со значительными нарушениями электролитного баланса или сердечными заболеваниями, такими как застойная сердечная недостаточность.
• Одновременное применение других лекарственных средств с известным фактором риска удлинения интервала QT.
• Одновременное применение с сильными ингибиторами CYP3A4.
• Гиперчувствительность к домперидону или любому из наполнителей.
• Пролактин-рилизинг опухоль гипофиза (пролактинома).
• Желудочно-кишечное кровотечение.
• Механическая непроходимость или перфорация, при которых стимуляция  двигательной функции желудка может быть опасна.

Раздел «Предостережения и особые указания»

Нарушения функции почек

Период полувыведения домперидона удлиняется при тяжелых нарушениях функции почек. При повторном применении частоту приема необходимо снизить до 1-2 раз в сутки в зависимости от тяжести нарушений. Может потребоваться снижение дозы.

Влияние на сердечно-сосудистую систему

Применение домперидона связано с удлинением интервала QT на ЭКГ. В ходе проведения постмаркетингового наблюдения получены очень редкие сообщения о случаях удлинения интервала QT, Torsades de pointes у пациентов, принимающих домперидон. Эти случаи включали пациентов со смешанными факторами риска, нарушениями электролитного баланса и сопутствующей терапией, которые, возможно, были способствующими факторами.

Эпидемиологические исследования показали, что применение домперидона связано с повышенным риском развития желудочковых аритмий и внезапной сердечной смерти. Более высокий риск наблюдался у пациентов старше 60 лет, ежедневно принимающих более 30 мг домперидона, одновременно принимающих другие лекарственные средства с известным фактором риска удлинения интервала QT или сильные ингибиторы CYP3A4.

Домперидон следует принимать в минимальной эффективной дозе у взрослых и детей.

Домперидон противопоказан пациентам с диагностированным удлинением интервалов сердечной проводимости, в частности QT, со значительными нарушениями электролитного баланса (гипокалиемия, гиперкалиемия, гипомагниемия) или брадикардией, у пациентов с сердечными заболеваниями, такими как застойная сердечная недостаточность вследствие повышенного риска развития желудочковой аритмии. Нарушения электролитного баланса (гипокалиемия, гиперкалиемия, гипомагниемия), брадикардия, являются факторами, повышающими проаритмический риск.

Лечение домперидоном необходимо прекратить, если у пациента наблюдаются признаки или симптомы, которые могут ассоциироваться с сердечной аритмией. Пациенту следует проконсультироваться с врачом.

Пациенту необходимо рекомендовать незамедлительно сообщать врачу о развитии любых сердечных симптомах.

Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»

Повышенный риск удлинения интервала QT вследствие фармакодинамического и/или фармакокинетического взаимодействия.

Противопоказано одновременное применение со следующими лекарственными средствами:

Удлиняющими интервал QT:

• антиаритмическими класса IА (дизопирамид, гидрохинидин, хинидин);
• антиаритмическими класса III (например, амиодарон, дофетилид, дронедарон, ибутилид, соталол);
• некоторыми нейролептиками (например, галоперидолом, пимозидом, сертиндолом);
• некоторыми антидепрессантами (например, циталопрамом, эсцеталопрамом);
• некоторыми антибиотиками (например, эритромицином, левофлоксацином, моксифлоксацином спирамицином);
• некоторыми противогрибковыми (например, пентамидином);
• некоторыми противомалярийными (в частности, галофантрином, люмефантрином;
• некоторыми желудочно-кишечными препаратами (например, цизапридом, доласетроном, прукалопридом);
• некоторыми антигистаминными (например, меквитазином, мизоластином);
• некоторыми препаратами, применяемыми для лечения рака (например, торемифеном, вандетанибом, винкамином);
• некоторыми другими препаратами (например, бепридилом, дифеманилом, метадоном.

С сильными ингибиторами CYP3A4 (независимо от их способности удлинять интервал QT):

• ингибиторами протеазы;
• азольными противогрибковыми препаратами системного действия;
• некоторыми макролидами (эритромицин, кларитромицин,телитромицин).

Не рекомендуется одновременно принимать с умеренными ингибиторами CYP3A4, например, дилтиаземом, верапамилом и некоторыми макролидами (см. раздел «Противопоказания»).

Требуется соблюдать осторожность при одновременном применении следующих лекарственных средств при индуцирующем развитии брадикардии и гипокалиемии, а также с макролидами азитромицином и рокситромицином, удлиняющими интервал QT (кларитромицин противопоказан для применения как сильный ингибитор CYP3A4).

Раздел «Беременность и лактация»

Грудное вскармливание

Домперидон экскретируется с грудным молоком, менее 0,1% материнской дозы получает ребенок. Если кормящая мать принимает домперидон, развитие побочных реакций у ребенка, в особенности со стороны сердечно-сосудистой системы, нельзя исключить. Оценив преимущество грудного вскармливания для ребенка и пользу терапии домперидона для женщины, необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении/приостановке приема домперидона. Следует проявлять осторожность, если у ребенка, находящегося на грудном вскармливании, имеются факторы риска удлинения интервала QT.

Раздел «Побочные реакции»

Изменения иммунной системы: анафилактическая реакция (включая анафилактический шок).

Психические расстройства: потеря либидо, беспокойство, ажитация, нервозность.

Расстройства нервной системы: сонливость, головная боль, судорога, экстрапирамидные расстройства.

Нарушения органов зрения: окулогирный кризис.

Кардиологические нарушения: желудочковая аритмия, удлинение интервала QT, Torsades de pointes, внезапная сердечная смерть.

Желудочно-кишечные расстройства: сухость во рту, диарея.

Кожа и подкожная клетчатка: сыпь, зуд, крапивница, ангионевротический отек.

Нарушения почек и мочевыводящих путей: задержка мочи.

Расстройства репродуктивной системы и молочной железы: галакторея,

боль в груди, болезненность молочных желез, гинекомастия, аменорея.

Общие нарушения и нарушения в месте введения: астения.

Лабораторные исследования: нарушения показателей печеночных тестов, повышение пролактина в крови.

В дополнение к перечисленным выше реакциям наблюдались акатизия.

Нарушения дыхания, увеличение груди, набухание груди, депрессия, гиперчувствительность, расстройство лактации и нерегулярные менструации.

Детское население

Экстрапирамидные расстройства происходят, прежде всего, у новорожденных и младенцев.

Раздел «Передозировка»

В случае передозировки лекарственного средства необходимо незамедлительно назначить симптоматическое лечение пациенту, провести мониторинг ЭКГ вследствие возможного удлинения интервала QT.

Срок внесения изменений – в течение 60 календарных дней со дня опубликования информации на сайте www.dari.kz. Документы на внесение изменений в регистрационное досье представить в соответствии с п. 13, 18 Приложения 12 Приказа МЗРК №736 от 18.11.2009 г.

Литература:

1. PRAC recommends restricting use of domperidone Benefits still considered to outweigh risks when given short-term and in low doses to treat nausea or vomiting 07 March 2014 EMA/129231/2014 The way of access: www.ema.europa.eu
2. Commission implementation decision of 14.07.2014 concerning, in the framework of Article 31 of Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council,The marketing authorizations of medical products for human use which contain the active substance “domperidone” The way of access: www.ema.europa.eu
3. SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS Motilium 10 mg film-coated tablets http://www.mhra.gov.uk
4. SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTIC Domperidone 1mg/ml Oral Suspension, Motilium 1mg/ml suspension/ http://www.mhra.gov.uk