О внесении изменений в общую характеристику (ОХЛС) и инструкции по медицинскому применению (листок-вкладыш) лекарственных средств, относящихся к заместительной гормональной терапии¹- новая информация об известном риске рака молочной железы

Уважаемые держатели регистрационных удостоверений, заявители!

Комитет по оценке риска в сфере фармаконадзора (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, PRAC), входящий в состав Европейского агентства лекарственных средств (European Medicines Agency, EMA), рекомендует обновить текущую информацию лекарственныых средств (ЛС) о безопасности гормонозаместительной терапии (ЗГТ), используемой для лечения симптомов менопаузы. На основе результатов большого мета-анализа, опубликованного в журнале Lancet [1] комитет PRAC считает, что исследование предоставляет новую информацию об известном риске рака молочной железы, оправдывает просмотр текущей информации ЛС ЗГТ. PRAC утвердил предложенные обновления комитетом CMDh (новый текст подчеркнут/зачеркнутый текст удален) для инструкции по применению ЛС, относящихся к ЗГТ после менопаузы:

- содержащие только эстрогены и комбинацию эстроген-прогестерон;

- эстрогены, которые применяются вагинально, системная экспозиция которых остается в пределах постменопаузы;

-тиболон содержащие.

Предложенные изменения в общую характеристику (ОХЛС) и инструкции по медицинскому применению (листок-вкладыш) ЛС для ЗГТ, содержащих только oestrogens и комбинацию oestrogen-progestagen

4.4. Особые указания и меры предосторожности при применении

Рак молочной железы

Все данные предполагают  указывают на высокий риск возникновения рака молочной железы у женщин, принимающих ЗГТ: комбинированную эстроген-прогестаген содержащую и возможно также  или содержащую только эстроген. Указанный риск зависит от продолжительности приема ЗГТ.

Комбинированная эстроген-прогестагенная терапия

• Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование (Исследование Инициативы по охране здоровья женщин (WHI)) и мета-анализ проспективных эпидемиологических исследований подтверждают высокий риск рака молочной железы у женщин, принимающие комбинированные эстроген-прогестагены для ЗГТ, который проявляется примерно через 3 (1-4) года (см. Раздел 4.8).

Моно терапия эстрогенами

• Исследование WHI не обнаружило повышение риска рака молочной железы у женщин после гистерэктомии, получающих с целью ЗГТ только эстрогены. Исследования по данным наблюдений, в основном сообщают о небольшом повышении риска развития рака молочной железы, который диагностируется значительно реже, чем у женщин, принимающих ЗГТ в комбинации эстроген-прогестаген (см. Раздел 4.8).

Повышенный риск выявляется в течение нескольких лет использования и возвращается к исходному уровню в течение нескольких (как правило, пяти) лет после прекращения терапии. Результаты большого мета-анализа показали, что после прекращения лечения риск со временем будет снижаться, а время, необходимое для возврата к исходному уровню, зависит от продолжительности использования ЗГТ. Если ЗГТ принималась более 5 лет, риск может сохраняться в течение 10 лет и более.

ЗГТ, особенно комбинированными эстроген-прогестагенными препаратами, увеличивает плотность молочных желез на маммографии, что может негативно влиять на рентгенологическое выявление рака молочной железы.

4.8. Нежелательные реакции

Риск рака молочной железы

• Cообщается о повышении в 2 раза диагностирования рака молочной железы у женщин, находящихся на комбинированной эстроген-прогестагенной терапии более 5 лет;

• Повышенный риск у женщин на монотерапии эстрогеном существенно ниже риска у женщин, принимающих эстрогены в комбинации с прогестинами.

 • Уровень риска зависит от продолжительности применения (см. Раздел 4.4).

• Представлена оценка абсолютного риска, основанная на результатах крупнейшего рандомизированного плацебо-контролируемого исследования (WHI) и мета-анализа проспективного эпидемиологического исследования (MWS)

Исследование у миллиона женщин (MWS) Крупнейший мета-анализ проспективного эпидемиологического исследования.

Ожидаемый дополнительный риск рака молочной железы после 5 лет применения у женщин с ИМТ 27 (кг/м2).

* Взяты из исходных показателей заболеваемости в Англии в 2015 г. в развитых странах  у женщин с ИМТ 27 (кг/м2)

#Совокупное отношение рисков. Эта величина непостоянна, возрастающая, однако, с увеличением продолжительности лечения.

Примечание: поскольку заболеваемость раком молочной железы в странах ЕС различается, число дополнительных случаев рака молочной железы будет также пропорционально меняться.

Ожидаемый дополнительный риск рака молочной железы после 10 лет применения у женщин с ИМТ 27 (кг/м2).

* Взяты из исходных показателей заболеваемости в Англии в 2015 г. у женщин с ИМТ 27 (кг/м2)

Примечание: поскольку заболеваемость раком молочной железы в странах ЕС различается, число дополнительных случаев рака молочной железы будет также пропорционально меняться.

Исследование WHI в США - дополнительный риск рака молочной железы после 5 лет применения

* в WHI исследованиях у женщин с гистерэктомией, у которых не наблюдалось повышение риска рака молочной железы

‡ при анализе женщин, не принимавших ЗГТ до начала исследования, в первые 5 лет лечения повышения риска не отмечалось: через 5 лет риск был выше, чем у женщин, не принимающих ЗГТ.

Предложенные изменения в общую характеристику (ОХЛС) и инструкции по медицинскому применению (листок-вкладыш) ЛС, содержащих оestrogens и применяются вагинально, системная экспозиция которых остается в пределах постменопаузы

4.4. Особые указания и меры предосторожности при применении

Следующие риски были связаны с системной ЗГТ, и в меньшей степени относятся к эстроген-содержащим препаратам применяемые вагинально, у которых системное воздействие эстрогена остается в пределах нормального постменопаузального диапазона. Тем не менее, их следует учитывать в случае длительного или многократного использования.

Рак молочной железы

Эпидемиологические данные большого мета-анализа свидетельствуют об отсутствии повышенного риска в возникновении рака молочной железы у женщин, не имевших в анамнезе заболевание рак молочной железы и  принимающие низкие дозы эстрогенов вагинально. Неизвестно, стимулируют ли низкие дозы вагинальных эстрогенов рецидив рака груди. На основании общих данных предполагается повышенный риск возникновения рака молочных желез (зависит от длительности ЗГТ) у женщин, принимающих комбинированное лечение эстрогенами и прогестиногенами, он также может возникать при системной ЗГТ только эстрогенами, что зависит от продолжительности приема ЗГТ.

Превышение риска, связанного с лечением, становится очевидным после нескольких лет использования, но возвращается на исходный уровень через несколько лет (5 лет максимум) после окончания лечения.

4.8. Нежелательные реакции

Эффекты, связанные с системной ЗГТ

Следующие риски связаны с системной ЗГТ и в меньшей степени применимы к эстроген содержащим препаратам для вагинального применения, системное воздействие которых эстрогенами остается в пределах нормы в период постменопаузы

Риск рака молочных желез 

У женщин, принимающих комбинированное лечение эстрогенами и прогестиногенами более 5 лет, риск возникновения рака молочных желез выше в два раза. 

Повышение риска при лечении только эстрогенами гораздо ниже, чем при комбинированном лечении эстрогенами и прогестиногенами. 

Уровень риска зависит от длительности применения (см. раздел 4.4). 

Ниже представлены результаты широкомасштабного рандомизированного исследования (WHI – Инициатива по охране здоровья женщин) и результаты широкомасштабного эпидемиологического исследования (MWS – Исследование миллиона женщин).

Исследование миллиона женщин (MWS) –Предполагаемый увеличенный риск рака молочных желе через 5 лет применения 

* На основании уровня справочной частоты в развитых странах. 

Исследование WHI US – повышенный риск рака молочных желез после 5 лет приема 

* Исследование WHI у женщин после гистеректомии, которое не показывает увеличение риска рака молочных желез. 

Предложенные изменения в общую характеристику (ОХЛС) и инструкции по медицинскому применению (листок-вкладыш) ЛС, содержащих тиболон²

4.4. Особые указания и меры предосторожности при применении

Необходимо тщательно оценивать риск развития инсульта, риск развития рака молочной железы и рака эндометрия у каждой женщины с интактной маткой, учитывать все индивидуальные факторы риска, частоту возникновения и особенности обоих видов рака и инсульта с точки зрения излечиваемости, заболеваемости и смертности

Рак молочной железы

Данные в отношении развития рака молочной железы при приеме тиболона недостаточны. Метаанализ эпидемиологических исследований, включая исследование исследования WHI [Women's Health Initiative] показал значительное повышение риска развития рака молочной железы при применении тиболона в дозе 2,5 мг. Этот риск становился явным через 3 года применения препарата и возрастал с увеличением продолжительности применения см. Раздел 4.8.. Эти результаты не были подтверждены в ходе исследования с использованием Базы Данных врачей общей практики (GPRD) [General Practice Research Database]. После прекращения лечения высокий риск будет со временем снижаться, и время, необходимое для возврата к исходному уровню, зависит от продолжительности предшествующего использования ЗГТ. Если ЗГТ принималась более 5 лет, риск может сохраняться в течение 10 лет и более.

Нет данных о сохранении риска после прекращения приема тиболона, но нельзя исключать аналогичную картину.

4.8. Нежелательные реакции

Риск рака молочной железы

• Cообщается о повышении в 2 раза диагностирования рака молочной железы у женщин, находящихся на комбинированной эстроген-прогестагенной терапии более 5 лет;

• Повышенный риск у женщин на монотерапии эстрогеном и тиболоном ниже, чем у женщин, принимающих эстрогены в комбинации с прогестинами.

 • Уровень риска зависит от продолжительности применения (см. Раздел 4.4).

• Представлены результаты крупнейшего рандомизированного плацебо-контролируемого исследования (MWS)

Исследование у миллиона женщин (MWS) - оценка дополнительного риска рака молочной железы после 5 лет использования

Из исходных показателей заболеваемости в развитых странах 

#Совокупное отношение рисков. Эта величина непостоянна, возрастающая, однако, с увеличением продолжительности лечения.

Перечень лекарственных средств, разрешенных к медицинскому применению в РК (по данным Государственного реестра лекарственных средств по состоянию на 18.08.2020г).

ссылка

https://www.ema.europa.eu/en/documents/prac-recommendation/prac-recommendations-signals-adopted-11-14-may-2020-prac-meeting_en.pdf

¹ Chlorotrianisene; conjugated estrogens; conjugated estrogens, bazedoxifene; dienestrol; diethylstilbestrol; estradiol; estradiol, norethisterone; estriol; estrone; ethinylestradiol; methallenestril; moxestrol; promestriene; tibolone

[1] Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Type and timing of menopausal hormone therapy and breast cancer risk: individual participant meta-analysis of the worldwide epidemiological evidence. Lancet. 2019 Sep 28; 394 (10204): 1159

2 Переводы изменений в инструкции по медицинскому применению лекарственных средств, содержащих tibolone будут опубликованы 6 июля 2020