3/1:20424

2.4.24. ИДЕНТИФИКАЦИЯ И КОНТРОЛЬ ОСТАТОЧНЫХ РАСТВОРИТЕЛЕЙ

Методики испытаний, описанные в данном общем методе, могут быть использованы:

1) для идентификации большинства остаточных растворителей класса 1 и класса 2 в

активной фармацевтической субстанции, вспомогательном веществе или

лекарственном препарате, если остаточные растворители неизвестны;

2) для определения предельного содержания остаточных растворителей класса 1 и класса

2, если они присутствуют в активной фармацевтической субстанции, вспомогательном

веществе или лекарственном препарате;

3) для количественного определения растворителей класса 2, если их предельные нормы

содержания превышают 1000 ppm (0.1 %) или для количественного определения

растворителей класса 3, при необходимости.

Остаточные растворители класса 1, класса 2 и класса 3 перечислены в общей статье 5.4.

Остаточные растворители.

Для приготовления испытуемого образца ниже описаны три растворителя и статические

условия ввода паровой фазы образца в хроматографическую систему. Из двух описанных

хроматографических систем предпочтительной является система А. Систему В обычно

используют для идентификации. Выбор методики приготовления испытуемого образца

зависит от растворимости вещества и в некоторых случаях от определяемых остаточных

растворителей.

Такие остаточные растворители как формамид, 2-этоксиэтанол, 2-метоксиэтанол,

этиленгликоль, N-метилпирролидон и сульфолан с трудном обнаруживаются в условиях

ввода паровой фазы. Для контроля указанных остаточных растворителей следует

применять другие подходящие методики.

Если методику испытания применяют для количественного определения остаточных

растворителей в активной фармацевтической субстанции, она должна быть валидирована.

МЕТОДИКА

Определение проводят методом газовой хроматографии со статическим вводом паровой

фазы (2.2.28).

Приготовление испытуемого образца 1. Испытуемый образец предназначен для

контроля остаточных растворителей в водорастворимых активных фармацевтических

субстанциях.

Раствор испытуемого образца (1). 0.200 г испытуемого образца растворяют в воде Р и

доводят тем же растворителем до объема 20.0 мл.

Приготовление испытуемого образца 2. Испытуемый образец предназначен для

контроля остаточных растворителей в нерастворимых в воде активных фармацевтических

субстанциях.

Раствор испытуемого образца (2). 0.200 г испытуемого образца растворяют в N,N-

диметилформамиде Р и доводят тем же растворителем до объема 20.0 мл.

Приготовление испытуемого образца 3. Испытуемый образец предназначен для

контроля N,N-диметилацетамида и/или N,N-диметилформамида, если известно или

допускается, что один или оба растворителя присутствуют в активных фармацевтических

субстанциях.

Раствор испытуемого образца (3). 0.200 г испытуемого образца растворяют в 1,3-

диметил-2-имидазолидиноне Р и доводят тем же растворителем до объема 20.0 мл.

В некоторых случаях, когда ни одна из вышеприведенных методик приготовления

испытуемого образца не подходит, возможно использование другого растворителя и

других подходящих условий статического ввода паровой фазы, пригодность которых

должна быть доказана.

Раствор растворителя (а). К 1.0 мл СО растворителя класса 1 прибавляют 9 мл

диметилсульфоксида Р и доводят водой Р до объема 100.0 мл. 1.0 мл полученного

раствора доводят водой Р до объема 100 мл. 1.0 мл полученного раствора доводят водой Р

до объема 10.0 мл.

Растворы сравнения должны соответствовать следующим допустимым нормам

содержания остаточных растворителей:

‒ бензол: 2 ppm;

‒ углерода тетрахлорид: 4 ppm;

‒ 1,2-дихлорэтан: 5 ppm;

‒ 1,1-дихлорэтен: 8 ppm;

‒ 1,1,1-трихлорэтан: 10 ppm.

Раствор растворителя (b). Соответствующие количества остаточных растворителей

класса 2 растворяют в диметилсульфоксиде Р и доводят водой Р до объема 100.0 мл.

Полученный раствор разбавляют до концентрации 1/20 от значений предельной

концентрации, приведенной в таблице 2 (см.5.4. Остаточные растворители).

Раствор растворителя (с). 1.00 г растворителя или растворителей, содержащихся в

активной фармацевтической субстанции, растворяют в диметилсульфоксиде Р или воде Р,

при необходимости, и доводят водой Р до объема 100.0 мл. Полученный раствор

разбавляют до концентрации 1/20 от значений предельной концентрации, указанной в

таблице 1 или 2 (см.5.4. Остаточные растворители).

Контрольный раствор. Готовят в условиях, описанных для раствора растворителя (с), но

без добавления растворителя(ей) (используют для подтверждения отсутствия мешающих

пиков).

Испытуемый раствор. 5.0 мл раствора испытуемого образца и 1.0 мл контрольного

раствора помещают во флакон для ввода паровой фазы.

Раствор сравнения (а) (класс 1). 1.0 мл раствора растворителя (а) и 5.0 мл

соответствующего растворителя помещают во флакон для ввода паровой фазы.

Раствор сравнения (а1) (класс 1). 5.0 мл раствора испытуемого образца и 1.0 мл раствора

растворителя (а) помещают во флакон для ввода паровой фазы.

Раствор сравнения (b) (класс 2). 1.0 мл раствора растворителя (b) и 5.0 мл

соответствующего растворителя помещают во флакон для ввода паровой фазы.

Раствор сравнения (с). 5.0 мл раствора испытуемого образца и 1.0 мл раствора

растворителя (с) помещают во флакон для ввода паровой фазы.

Раствор сравнения (d). 1.0 мл контрольного раствора и 5.0 мл соответствующего

растворителя помещают во флакон для ввода паровой фазы.

Флаконы плотно укупоривают резиновой мембранной крышкой, покрытой

политетрафторэтиленом и обвальцовывают алюминиевой крышкой. Встряхивают

содержимое флакона до получения гомогенного раствора.

Для статического ввода паровой фазы могут быть использованы следующие условия:

Рабочие параметры

Методика

приготовления

образца

Температура уравновешивания (°С)

105

Время уравновешивания (мин)

Рабочие параметры

Методика

приготовления

образца

Температура линии подачи паровой пробы (°С)

110

105

Газ-носитель: азот для хроматографии Р или гелий для хроматографии Р при

соответствующем давлении

Время ввода пробы (с)

Объем вводимой пробы (мл)

Для проведения хроматографического анализа могут быть использованы следующие

системы:

СИСТЕМА А

‒ кварцевая капиллярная колонка или макрокапиллярная колонка размером 30 м × 0.32

мм или 30 м ×0.53 мм, покрытая пленкой поперечно-сшитого полимера с 6 %

полицианопропил-фенилсилоксана и 94 % полидиметил-силоксана толщиной 1.8 мкм

или 3 мкм;

‒ газ-носитель азот для хроматографии Р или гелий для хроматографии Р;

‒ деление потока 1:5;

‒ линейная скорость газа-носителя около 35 см/с;

‒ пламенно-ионизационный детектор (для хлорированных остаточных растворителей

класса 1 может быть также использован масс-спектрометр или детектор электронного

захвата);

‒ температура колонки: 40 °С в течение 20 мин, затем повышение температуры со

скоростью 10 °С/мин до 240 °С и выдерживание при 240 °С в течение 20 мин;

‒ температура устройства для ввода проб 140 °С;

‒ температура детектора 250 °С.

СИСТЕМА В

‒ кварцевая капиллярная колонка или макрокапиллярная колонка размером 30 м ×0.32

мм или 30 м × 0.53 мм, покрытая пленкой макрогола 20 000 Р толщиной 0.25 мкм;

‒ газ-носитель: азот для хроматографии Р или гелий для хроматографии Р;

‒ деление потока 1:5;

‒ линейная скорость газа-носителя около 35 см/с;

‒ пламенно-ионизационный детектор (для хлорированных остаточных растворителей

класса 1 может быть также использован масс-спектрометр или детектор электронного

захвата);

‒ температура колонки: 50 °С в течение 20 мин, затем повышение температуры со

скоростью 6 °С/мин до 165 °С и выдерживание при температуре 165 °С в течение 20

мин;

‒ температура устройства для ввода проб 140 °С;

‒ температура детектора 250 °С.

Хроматографируют 1 мл паровой фазы раствора сравнения (а1), используя колонку,

описанную в системе А, и регистрируют хроматограмму в условиях, позволяющих

определить отношение сигнал/шум для пика 1,1,1-трихлорэтана. Отношение сигнал/шум

должно быть не менее 5. Типичная хроматограмма представлена на рисунке 2.4.24.-1.

Хроматографируют 1 мл паровой фазы раствора сравнения (а1), используя колонку,

описанную в системе А. На хроматограмме должны обнаруживаться пики остаточных

растворителей класса 1.

Хроматографируют 1 мл паровой фазы раствора сравнения (b), используя колонку,

описанную в системе А, и регистрируют хроматограмму в условиях, позволяющих

определить коэффициент разделения пиков ацетонитрила и метиленхлорида.

Хроматографическая система считается пригодной, если полученная хроматограмма

имеет сходство с хроматограммой, представленной на рисунке 2.4.24.-2, а коэффициент

разделения пиков ацетонитрила и метиленхлорида составляет не менее 1.0.

Хроматографируют 1 мл паровой фазы испытуемого раствора, используя колонку,

описанную в системе А.

Активная фармацевтическая субстанция соответствует требованиям испытания, если на

хроматограмме испытуемого раствора отсутствуют пики, соответствующие пикам

остаточных растворителей на хроматограммах растворов сравнения (а) или (b). Если на

хроматограмме испытуемого раствора обнаруживается пик, соответствующий пику

любого остаточного растворителя на хроматограммах растворов сравнения (а) или (b),

следует использовать систему В.

Хроматографируют 1 мл паровой фазы раствора сравнения (а), используя колонку,

описанную в системе В, и регистрируют хроматограмму в условиях, позволяющих

определить отношение сигнал/шум для пика бензола. Отношение сигнал/шум должно

быть не менее 5. Типичная хроматограмма представлена на рисунке 2.4.24.-3.

Хроматографируют 1 мл паровой фазы раствора сравнения (а1), используя колонку,

описанную в системе В. На хроматограмме должны обнаруживаться пики остаточных

растворителей класса 1.

Хроматографируют 1 мл паровой фазы раствора сравнения (b), используя колонку,

описанную в системе В и определяют коэффициент разделения пиков ацетонитрила и

трихлорэтена. Хроматографическая система считается пригодной, если полученная

хроматограмма имеет сходство с хроматограммой, представленной на рисунке 2.4.24.-4, а

коэффициент разделения пиков ацетонитрила и трихлорэтена составляет не менее 1.0.

Хроматографируют 1 мл паровой фазы испытуемого раствора, используя колонку,

описанную в системе В. Активная фармацевтическая субстанция не содержит остаточных

растворителей, если на хроматограмме испытуемого раствора отсутствуют пики,

соответствующие пикам остаточных растворителей на хроматограммах растворов

сравнения (а) и (b). Если на хроматограмме испытуемого раствора обнаруживается пик,

соответствующий пику любого остаточного растворителя на хроматограммах растворов

сравнения (а) и (b), обнаруживаемый также при использовании системы А, поступают

следующим образом.

Хроматографируют 1 мл паровой фазы раствора сравнения (с), используя колонку,

описанную в системе А или В. При необходимости чувствительность системы регулируют

таким образом, чтобы высота пика определяемого остаточного растворителя(ей) на

полученной хроматограмме составляла не менее 50 % от полной шкалы регистрирующего

устройства.

Хроматографируют 1 мл паровой фазы раствора сравнения (d). Не должны наблюдаться

мешающие пики.

Хроматографируют 1 мл паровой фазы испытуемого раствора и раствора сравнения (с).

Повторно хроматографируют эти растворы более двух раз.

Средняя площадь пика остаточного растворителя(ей), вычисленная из хроматограмм

испытуемого раствора, не должна превышать половину средней площади пика

остаточного растворителя(ей), вычисленной из хроматограмм испытуемого раствора, не

должна превышать половину средней площади пика остаточного растворителя (ей),

вычисленной из хроматограмм раствора сравнения (с). Результаты испытания считаются

достоверными, если относительное стандартное отклонение, рассчитанное для разницы

площадей пиков растворителей на трех хроматограммах раствора сравнения (с) и

испытуемого раствора, составляет не более 15 %.

Диаграмма методики анализа представлена на рисунке 2.4.24.-5.

Если содержание остаточных растворителей класса 2 или класса 3 составляет 0.1 % и

более, то для их количественного определения может быть использован метод

стандартных добавок.

1. 1,1- дихлорэтен 2. 1,1,1-трихлорэтан 3. углерода тетрахлорид 4. бензол 5. 1,2-дихлорэтан

Рисунок 2.4.24.-1. Типичная хроматограмма растворителей класса 1 при использовании

условий, описанных для системы А и методики 1

Пламенно-ионизационный детектор

1. метанол 14. пиридин

2. ацетонитрил 15. метилизобутилкетон

3. дихлорметан 16. толуол

4. гексан 17. метилбутилкетон

5. 1,2-дихлорэтен 18. хлорбензол

6. нитрометан 19. смесь ксиленов:

7. тетрагидрофуран а) этилбензол

8. хлороформ b) p-ксилен

9. циклогексан с) m-ксилен

10. 1,2-диметоксиэтан d) о-ксилен

11. 1,1,2-трихлорэтен 20. кумен

12. метилциклогексан 21. тетралин

13. 1,4-диоксан

Рисунок 2.4.24.-2. Хроматограмма растворителей класса 2 при

использовании условий, описанных для системы А и методики 1 Пламенно-ионизационный

детектор

1. 1,1-дихлорэтен 2. 1,1,1-трихлорэтан 3. углерода тетрахлорид 4. бензол 5. 1,2-дихлорэтан

Рисунок 2.4.24.-3.Хроматограмма остаточных растворителей класса 1 при

использовании условий, описанных для системы В и методики 1 Пламенно-ионизационный

детектор

1. метанол

2. ацетонитрил

3. дихлорметан

4. гексан

5. 1,2-дихлорэтен

6. нитрометан

7. тетрагидрофуран

8. хлороформ

9. циклогексан

10. 1,2-диметоксиэтан

11. 1,1,2-трихлорэтен

12. метилциклогексан

13. 1,4-диоксан

14. пиридин

15. метилизобутилкетон

16. толуол

17. метилбутилкетон

18. хлорбензол

19. смесь ксиленов

а) этилбензол

b) p-ксилен

c) m-ксилен

d) o-ксилен

20. кумен

21. тетралин (время удерживания tR=27 мин)

Рисунок 2.4.24.-4. Типичная хроматограмма остаточных растворителей класса 2 при

использовании условий, описанных для системы В и методики 1

Пламенно-ионизационный детектор

Рисунок 2.4.24.-5. –Диаграмма идентификации и определения допустимых норм

содержания остаточных растворителей