3/1:20940

2.9.40. ОДНОРОДНОСТЬ ДОЗИРОВАННЫХ ЕДИНИЦ

Для обеспечения однородности дозированных единиц содержание действующего (актив-

ного) вещества в единице лекарственной формы каждой серии должно находиться в узком

интервале от заявленного количества. Дозированными единицами называют дозирован-

ные лекарственные формы, содержащие одну или часть дозы действующего (активного)

вещества в каждой дозированной единице. При отсутствии других указаний, однород-

ность дозированных единиц не предназначена для применения к растворам, суспензиям,

эмульсиям или гелям в однодозовых контейнерах, предназначенных для наружного при-

менения. Испытание на однородность содержания не проводят для моно- и поливитамин-

ных препаратов и лекарственных препаратов, содержащих микроэлементы.

Термин «однородность дозированных единиц» определяют как степень однородности до-

зированных единиц по количеству действующего (активного) вещества (веществ). В связи

с этим, требования данной общей монографии распространяются на дозированные едини-

цы, содержащие одно или несколько действующих (активных) веществ, при отсутствии

других указаний.

Однородность дозированных единиц определяют одним из двух методов: определением

однородности содержания (прямое определение) или определением изменения массы

(расчетно–массовый метод) (таблица 2.9.40.– 1).

Испытание на однородность содержания действующего (активного) вещества в единице

дозированной формы основано на количественном определении содержания действующе-

го (активного) вещества (веществ) в отдельных дозированных единицах лекарственного

препарата с целью установления соответствия их содержания регламентируемым нормам.

Во всех случаях может быть использован метод определения однородности содержания.

Метод проверки однородности содержания может применяться во всех случаях.

Таблица 2.9.40.−1. – Испытание дозированных лекарственных форм на однородность

содержания (ОC) и изменение массы (ИM)

Лекарственные

формы

Тип

Подтип

Доза и массовая доля

действующего (активного)

вещества

≥ 25 мг и

≥ 25 %

< 25 мг или

< 25 %

Таблетки

Без оболочки

ИМ

ОС

С оболочкой

С пленочной обо-

лочкой

ИМ

ОС

Другие

ОС

Капсулы

Твердые

ИМ

ОС

Мягкие

Суспензии, эмуль-

сии, гели

ОС

Растворы

ИМ

Твердые лекар-

ственные формы

Однокомпо-

нентные

ИМ

Многокомпо-

нентные

Лиофилизирован-

ный порошок

ИМ

Другие

ОС

Растворы, содер-

жащиеся в однодо-

зовых контейнерах

ИМ

Другие дозирован-

ные лекарственные

формы, (в том

числе, суппозито-

рии, транс-

дермальные пла-

стыри и мягкие

лекарственные

формы, применяе-

мые подкожно и

предназначенные

для системного

распределение

действующего (ак-

тивного) вещества

ОС

Испытание на изменение массы проводят для следующих лекарственных дозированых

форм:

(1) растворы в однодозовых контейнерах и мягкие капсулы;

(2) твердые лекарственные формы (включая порошки, гранулы и стерильные твердые

лекарственные формы) в однодозовых контейнерах и не содержащих дополнитель-

ных действующих (активных) веществ и вспомогательных веществ;

(3) твердые лекарственные формы (включая стерильные твердые лекарственные фор-

мы)) в однодозовых контейнерах с добавлением действующих (активных) или

вспомогательных веществ или без них, полученные из истинных растворов и лио-

филизированные в конечных контейнерах; на этикетке указывают способ приго-

товления;

(4) твердые капсулы, таблетки без оболочки или таблетки, покрытые пленочной обо-

лочкой, содержащие 25 мг или более действующего (активного) вещества, состав-

ляющего 25 % или более от массы содержимого дозированной единицы или от

массы содержимого твердой капсулы, за исключением того, что однородность

других действующих (активных) веществ, присутствующих в меньших пропорци-

ях, подтверждают соблюдением требований однородности содержания.

Испытание на однородность содержимого обязательно для всех лекарственных дозиро-

ванных форм, для которых не указано испытание на изменение массы.

Альтернативно, лекарственные средства, которые не соответствуют пределу 25 мг/25 %,

могут быть проверены на однородность дозированных единиц методом изменения массы

вместо испытания на однородность содержания при условии, что относительное стан-

дартное отклонение концентрации действующего (активного) вещества в лекарственной

форме в конечной дозировке, полученное на основании данных валидации и фармацевти-

ческой разработки не превышает 2 % при согласовании с уполномоченным органом. От-

носительное стандартное отклонение концентрации представляет собой относительное

стандартное отклонение концентрации действующего (активного) вещества в дозирован-

ной единице (м/м или м/об). Концентрация действующего (активного) вещества в дозиро-

ванной единице равна отношению результата количественного определения активного

вещества в дозированной единице к массе отдельной дозированной единицы. Формула

расчета относительного стандартного отклонения приведена в таблице 2.9.40.− 2.

Таблица 2.9.40.−2.

Переменная

величина

Определение

Условия

выполнения

Значение

Среднее содержание

действующего (актив-

ного) вещества в дози-

рованной единице (x1,

x2..., xn,), выраженное в

процентах от заявлен-

ного количества

x1, x2...,

Содержание действую-

щего (активного) веще-

ства в каждой дозиро-

ванной единице, выра-

женное в процентах от

заявленного количества

Число дозированных

единиц, взятых для ис-

пытания

Постоянная

приемлемости

n = 10

2.4

n = 30

2.0

Стандартное отклоне-

ние выборки (выбороч-

ная дисперсия)

 

i1 1

хX







ОСО

Относительное

стандартное отклоне-

ние

100s

М (случай 1)

Применяется

при T ≤ 101.5

Исходная величина

98.5 % ≤

≤ 101.5%

М =

(AV = k s)

< 98.5 %

М = 98.5 %

(AV = 98.5 −

+ ks)

> 101.5 %

М = 101.5 %

(AV =

− 101.5 + ks)

М (случай 2)

Применяется

при T >101.5

Исходная величина

98.5 % ≤

≤ T

М =

(AV = k s)

< 98.5 %

М = 98.5 %

(AV = 98.5 –

+ ks)

> T

М = T %

(AV =

– T + ks)

Приемлемое

значение

(AV)

Общая формула:

│М -

│+ ks

Выше приведены

расчеты для различ-

ных случаев

Максимально допусти-

мое

приемочное значение

L1 = 15.0, если не

указано иное

Максимально

допустимый диапазон

отклонений каждой до-

зированной единицы

дозировки от расчетно-

го значения М

Нижняя граница

определения

меньше 0.75 М , а

верхняя граница

определения 1.25

М (основано на зна-

чении

L2 = 25.0)

L2 = 25.0, если не

указано иное

Целевое значение со-

держания действующе-

го (активного) веще-

ства в дозированной

единице на момент

производства,

выраженное в процен-

тах от заявленного ко-

личества. При отсут-

ствии других указаний,

T = 100 % или T пред-

ставляет собой

утвержденное

производителем целе-

вое значение содержа-

ния действующего (ак-

тивного) вещества на

единицу дозировки

МЕТОД ОПРЕДЕЛЕНИЯ ОДНОРОДНОСТИ СОДЕРЖАНИЯ (ПРЯМОЕ ОПРЕДЕЛЕ-

НИЕ)

Для определения отбирают не менее 30 единиц лекарственной формы и далее выполняют

испытание в соответствии с указаниями для каждого типа дозированной формы. При раз-

личии методик количественного определения и определения однородности содержания,

при необходимости, рассчитывают коэффициент корреляции для второй методики.

Твердые дозированные формы. В каждой из 10 единиц лекарственной формы опреде-

ляют количественное содержание действующего (активного) вещества, используя подхо-

дящую аналитическую методику. Затем рассчитывают приемлемое значение (см. таблицу

2.9.40.–2.).

Жидкие дозированные формы. В каждой из 10 единиц лекарственной формы определя-

ют количественное содержание активного вещества, используя подходящую аналитиче-

скую методику. Определение выполняют при тщательном перемешивании содержимого

каждого контейнера. Полученные результаты выражают в виде доставляемой (высвобож-

даемой) дозы. Рассчитывают приемлемое значение (см. таблицу 2.9.40.–2.).

Расчет приемлемого значения

Приемлемое значение (AV) рассчитываю по формуле:

│М –

│+ ks

Обозначение величин представлены в таблице 2.9.40.−2.

МЕТОД ОПРЕДЕЛЕНИЯ ИЗМЕНЕНИЯ МАССЫ (РАСЧЕТНО-МАССОВЫЙ МЕТОД)

Количественное определение действующего (активного) вещества проводят на репрезен-

тативном образце серии подходящей аналитической методикой. Полученный результат A

выражают в процентах от заявленного количества (раздел Расчет приемлемого значения).

Допускают, что концентрация (отношение массы действующего (активного) вещества к

массе дозированной единицы) одинакова для всех дозированных единиц. Для определения

отбирают не менее 30 единиц лекарственной формы и далее выполняют испытание в со-

ответствии с указаниями для каждого типа дозированной формы.

Таблетки без оболочки или покрытые пленочной оболочкой. Взвешивают каждую из

10 отобранных таблеток. Рассчитывают содержание действующего (активного) вещества в

каждой таблетке в процентах от заявленного количества на основании массы отдельных

таблеток и результата количественного определения действующего (активного) вещества.

Затем рассчитывают приемлемое значение.

Твердые капсулы. Взвешивают каждую из 10 отобранных капсул. Извлекают содержи-

мое каждой капсулы подходящим способом, затем точно взвешивают каждую пустую

оболочку. Массу содержимого капсулы вычисляют по разности массы капсулы и массы

оболочки. Рассчитывают содержание действующего (активного) вещества в каждой кап-

суле на основании масс содержимого капсул и результата, удаленного из отдельных кап-

сул, и результата количественного определения действующего (активного) вещества. За-

тем рассчитывают приемлемое значение.

Мягкие капсулы. Взвешивают каждую из 10 отобранных капсул. Извлекают содержимое

каждой капсулы, разрезая ее чистым и сухим инструментом (ножницы или скальпель),

промывают оболочку капсулы подходящим растворителем. Оставляют при комнатной

температуре в течение 30 мин, избегая поглощения или потери влаги, для удаления рас-

творителя с поверхности оболочки. Затем, взвешивают оболочку капсулы и вычисляют

массу ее содержимого. Рассчитывают содержание действующего (активного) вещества в

каждой капсуле на основании масс содержимого капсул и результата количественного

определения. Затем рассчитывают приемлемое значение (см. таблицу 2.9.40.−2).

Другие твердые дозированные лекарственные формы. Определение проводят в соот-

ветствии с указаниями для твердых капсул. Затем рассчитывают приемлемое значение.

Жидкие или мягкие дозированные лекарственные формы. Взвешивают количество

жидкости или мягкого содержимого, извлеченного из 10 отобранных первичных контей-

неров. При необходимости, рассчитывают эквивалентный объем, предварительно опреде-

ляя плотность испытуемого образца. Рассчитывают содержание действующего (активно-

го) вещества в каждом контейнере на основании массы содержимого контейнера и резуль-

тата количественного определения. Затем рассчитывают приемлемое значение.

Расчет приемлемого значения. Приемлемое значение (AV) рассчитываю таким же обра-

зом, как и определение однородности содержания, заменяя значение содержания дей-

ствующего (активного вещества) в каждой единицы на рассчитанное значение его содер-

жания в соответствии с приведенными ниже указаниями. Содержание действующего (ак-

тивного) вещества в каждой дозированной единице лекарственной формы, взятой для ис-

пытания (x1, x2..., xn,), рассчитывают по формуле:



где:

w1 ,w2 …wn – масса каждой дозированной единицы;

– средняя масса дозированной единицы;

А – результат количественного определения (в процентах от заявленного коли-

чества).

КРИТЕРИИ ПРИЕМЛЕМОСТИ

Используют следующие критерии, при отсутствии других указаний.

Твердые, мягкие и жидкие дозированные лекарственные формы. Требования к одно-

родности дозированных единиц считают выполненными, если приемлемое значение для

первых 10 дозированных единиц меньше или равно L1.

Если приемлемое значение больше L1, испытывают дополнительно 20 дозированных еди-

ниц, и затем рассчитывают приемлемое значение.

Требования считают выполненными, если последнее приемлемое значение для 30 дозиро-

ванных единиц меньше или равно L1 и ни одно полученное значение содержания дей-

ствующего (активного) вещества в каждой дозированной единице не меньше

(1−L2×0.01)М или не больше (1+L2×0.01)М, при условии расчета приемлемого значения

методом прямого определения однородности содержания или методом определения изме-

нения массы.

При отсутствии других указаний в частной монографии L1 равно 15.0, а L2 равно 25.0.