3/1:30111

3.1.11. МАТЕРИАЛЫ НА ОСНОВЕ НЕПЛАСТИФИЦИРОВАННОГО

ПОЛИВИНИЛХЛОРИДА ДЛЯ КОНТЕЙНЕРОВ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ В

ТВЕРДОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЕ ДЛЯ ПРИЕМА ВНУТРЬ

Требования настоящей общей монографии распространяются на материалы на основе

непластифицированного поливинилхлорида для контейнеров лекарственных препаратов в

твердой лекарственной форме для приема внутрь. Эти материалы используют для

производства лент или контейнеров.

Они состоят из одного поливинилхлорида/поливинилацетата или смеси поливинилхлорида и

поливинилацетата. Содержание поливинилхлорида, рассчитанное по содержанию хлора, не

менее 80 %.

Непластифицированный поливинилхлорид может содержать не более 15 % сополимеров:

– на основе акриловой и (или) метакриловой кислот и (или) их эфиров;

– на основе стирола и (или) бутадиена.

ОСОБЕННОСТИ ТЕХНОЛОГИИ

Материалы на основе непластифицированного поливинилхлорида получают методом

полимеризации, который гарантирует остаточное содержание винилхлорида менее 1 ppm.

Данный метод получения должен быть валидирован для подтверждения соответствия

материала требованиям следующего испытания.

Винилхлорид. Не более 1 ppm.

Определение проводят методом парофазной газовой хроматографии (2.2.28).

Раствор внутреннего стандарта. 10 мкл эфира Р вводят в 20.0 мл диметилацетамида Р

при помощи микрошприца, погружая кончик иглы в растворитель. Непосредственно перед

использованием раствор разводят диметилацетамидом Р в 1000 раз.

Испытуемый раствор. 1.000 г испытуемого образца помещают во флакон вместимостью 50

мл и прибавляют 10.0 мл раствора внутреннего стандарта. Флакон герметично закрывают

пробкой, встряхивают, избегая контакта между пробкой и жидкостью, помещают в водяную

баню при температуре (60 ± 1) ºС и выдерживают в течение 2 ч.

Основной раствор винилхлорида. Готовят в вытяжном шкафу.

50.0 мл диметилацетамида Р помещают во флакон вместимостью 50 мл, герметично

закрывают пробкой и взвешивают с точностью до 0.1 мг. Наполняют полиэтиленовый или

полипропиленовый шприц вместимостью 50 мл газообразным винилхлоридом Р, оставляют

газ в контакте со шприцом в течение около 3 мин, затем газ удаляют и снова наполняют

шприц 50 мл газообразного винилхлорида Р. Присоединяют к шприцу гиподермальную иглу

и снижают объем газа в шприце от 50 мл до 25 мл. Медленно вводят полученные 25 мл

винилхлорида во флакон, осторожно встряхивая и избегая контакта между жидкостью и

иглой. Флакон повторно взвешивают; увеличение массы должно быть около 60 мг (1 мкл

полученного раствора содержит около 1.2 мкг винилхлорида). Оставляют на 2 ч. Основной

раствор хранят в холодильнике.

Стандартный раствор винилхлорида. Основной раствор винилхлорида ˗ диметилацетамид Р

(1:3 об/об).

Растворы сравнения. По 10.0 мл раствора внутреннего стандарта помещают в шесть

флаконов вместимостью 50 мл. Флаконы герметично закрывают пробками. В пять флаконов

вводят с помощью микрошприца 1 мкл, 2 мкл, 3 мкл, 5 мкл и 10 мкл стандартного раствора

винилхлорида, соответственно. Полученные таким образом шесть растворов содержат,

соответственно, 0 мкг, 0.3 мкг, 0.6 мкг, 0.9 мкг, 1.5 мкг и 3 мкг винилхлорида. Флаконы

встряхивают, избегая контакта между пробкой и жидкостью, помещают в водяную баню при

температуре (60 ± 1) ºС и выдерживают в течение 2 ч.

Условия хроматографирования:

– колонка из нержавеющей стали длиной 3 м и внутренним диаметром 3 мм, заполненная

диатомитом силанизированным для газовой хроматографии Р, импрегнированная 5 %

(м/м) диметилстеариламида Р и 5 % (м/м) макрогола 400 Р;

– газ-носитель: азот для хроматографии Р;

– скорость газа-носителя: 30 мл/мин;

– температура:

– колонка: 45

С;

– блок для ввода проб: 100

С;

– детектор: 150

С;

– детектор: пламенно-ионизационный;

– объем вводимой пробы: 1 мл газовой фазы каждого флакона.

Рассчитывают содержание винилхлорида.

Добавки

В зависимости от назначения полимеры могут содержать добавки для улучшения их

обработки или химических, физических и механических свойств. Добавки выбирают из

следующего перечня, в котором для каждого вещества указано максимально допустимое

содержание:

– эпоксидированное соевое масло с содержанием кислорода в эпоксидной группе от 6 % до 8

% и йодным числом не более 6 для материалов стабилизированных оловом: не более 2 %;

– эпоксидированное соевое масло с содержанием кислорода в эпоксидной группе от 6 % до 8

% и йодным числом не более 6 для материалов нестабилизированных оловом: не более 3

– кальциевые, магниевые или цинковые соли алифатических жирных кислот содержащие

более семи атомов углерода или смеси этих веществ: не более 1.5 %;

– воск: не более 4 %;

– парафин жидкий (вазелиновое масло): не более 1.5 %;

– гидрогенизированные масла или эфиры алифатических жирных кислот: не более 2 %;

– суммарное содержание трех приведенных выше смазывающих добавок: не более 4 %;

– эфиры макрогола: не более 1.5 %;

– сорбит: не более 1.5 %;

–2,4-динонилфенилфосфит или ди(4-нонилфенил)фосфит или трис(нонил-фенил)фосфит: не

более 1 %;

– кальция карбонат: не более 1 %;

– кремния диоксид: не более 1 %.

Материалы на основе непластифицированного поливинилхлорида могут содержать

стабилизаторы одной из следующих групп (где изооктилом является, например, 2-

этилгексил):

– олово в виде ди(изооктил) 2,2'–[(диоктилстаннилен)бис(тио)]диацетата, содержащий

приблизительно 27 % три(изооктил) 2,2',2"–[монооктилстан-

нилидин)трис(тио)]триацетата: не более 0.25 %;

– олово в виде три(изооктил) 2,2',2"–[монооктилстаннилидин)трис(тио)] триацетата: не более

0.25%;

– олово в виде смеси, содержащей не более 76 % ди(изооктил) 2,2'–[(диметилс-

таннилен)бис(тио)]диацетата и не более 85 % три(изооктил) 2,2',2"–

[(монометилстаннилидин)трис(тио)]триацетата: не более 0.25 %;

– 1–фенилейкозан–1,3-диона (бензоилстеароилметана): не более 1 %.

Допускается добавление красителей при условии подтверждения их безопасности. При

добавлении титана диоксида материал может быть непрозрачным.

Поставщик материала должен гарантировать, что качественный и количественный составы

каждой производственной серии соответствуют типовому образцу.

СВОЙСТВА

Описание. Порошок, однородные шарики, гранулы, пластинки различной толщины или

образцы, отобранные из готовых объектов.

Растворимость. Практически нерастворимы в воде и безводном этаноле, растворимы в

тетрагидрофуране, мало растворимы в метиленхлориде.

При сжигании пламя окрашивается в оранжево-желтый цвет с зеленой каймой с выделением

густого черного дыма.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

Определение проводят методом абсорбционной спектрофотометрии в инфракрасной области

(2.2.24).

Остаток А, полученный при приготовлении раствора S2 в разделе Испытания, растворяют в 5

мл тетрагидрофурана Р. Несколько капель полученного раствора помещают на диск натрия

хлорида и выпаривают растворитель досуха при температуре от 100 ºС до 105 ºС.

На инфракрасном спектре испытуемого образца должны обнаруживаться максимумы

поглощения при всех волновых числах при 2910 см

−1

, 1425 см

−1

, 1330 см

−1

, 1252 см

−1

, 958

см

−1

и 690 см

−1

(допустимое отклонение ± 5 см

−1

Полученный спектр должен также соответствовать спектру типового образца.

ИСПЫТАНИЯ

При необходимости, образцы испытуемого материала разрезают на части с размером

сторон не более 1 см.

Раствор S1. 25 г испытуемого образца материала помещают в колбу из боросиликатного

стекла, прибавляют 500 мл воды Р и закрывают горлышко колбы лабораторным стаканом из

боросиликатного стекла. Нагревают в автоклаве при температуре (121 ± 2)

С в течение 20

мин, после чего охлаждают, сливают надосадочную жидкость и доводят водой Р до объема

500 мл.

Раствор S2. 5.0 г испытуемого образца материала растворяют в 80 мл тетрагидрофурана Р

и доводят объем раствора тем же растворителем до 100 мл. При необходимости фильтруют

(раствор может остаться опалесцирующим). 20 мл полученного раствора разводят 70 мл

этанола (96 %) Р, добавляя его по каплям при легком встряхивании. Охлаждают на ледяной

бане в течение 1 ч. Затем фильтруют или центрифугируют (остаток А). Остаток А

промывают этанолом (96 %) Р, добавляют промывной этанол к фильтрату или надосадочной

жидкости и доводят этанолом (96 %) Р до 100 мл.

Раствор S3. 5 г испытуемого образца материала помещают в колбу из боросиликатного

стекла с притертой пробкой, прибавляют 100 мл 0.1 М хлороводородной кислоты и кипятят с

обратным холодильником в течение 1 ч. Затем охлаждают и выдерживают до осаждения

твердой фазы.

Прозрачность раствора S1 (2.2.1). Опалесценция раствора S1 не должна превышать

опалесценцию суспензии сравнения II.

Цветность раствора S1 (2.2.2, метод II). Раствор S1 должен быть бесцветным.

Оптическая плотность раствора S1 (2.2.25). 100 мл раствора S1 выпаривают досуха. Сухой

остаток растворяют в 5 мл гексана Р. При необходимости фильтруют через фильтр,

предварительно промытый гексаном Р. Поглощение полученного фильтрата в области от 250

нм до 310 нм не должно превышать 0.3.

Оптическая плотность раствора S2 (2.2.25). Поглощение раствора S2 для образца мате-

риала, который не содержит 1-фенилэйкозан-1,3-дион, в области от 250 нм до 330 нм не

должно превышать 1.0. Для образца материала, содержащего 1-фе-нилэйкозан-1,3-дион,

поглощение раствора S2, разбавленного в 10 раз этанолом (96 %) Р, в области от 250 нм до

330 нм не должно превышать 0.4.

Материалы стабилизированные оловом. Не более 0.25 % Sn.

Основной раствор олова. 81 мг СО ГФ РК добавки к полимерным материалам 23 растворяют

в тетрагидрофуране Р и доводят тем же растворителем до 100.0 мл.

Стандартный раствор олова. 20 мл основного раствора олова доводят этанолом (96 %) Р до

объема 100.0 мл.

К 0.10 мл раствора S2 в пробирке прибавляют 0.05 мл 1 М хлороводородной кислоты, 0.5 мл

раствора калия йодида Р и 5 мл этанола (96 %) Р, тщательно перемешивают и оставляют на

5 мин. К полученному раствору добавляют 9 мл воды Р и 0.1 мл раствора 5 г/л натрия

сульфита Р и тщательно перемешивают, добавляют 1.5 мл раствора дитизона Р,

свежеразбавленного в 100 раз метиленхлоридом Р, встряхивают в течение 15 с и оставляют

на 2 мин.

Параллельно готовят раствор сравнения, используя 0.1 мл стандартного раствора олова.

Фиолетовая окраска нижнего слоя, полученная с раствором S2, не должна быть интенсивнее

окраски раствора сравнения. Зеленовато-синяя окраска раствора дитизона в присутствии оло-

ва переходит в розовую.

Материалы нестабилизированные оловом. Не более 25 ppm Sn.

К 5 мл раствора S2 в пробирке добавляют 0.05 мл 1 М хлороводородной кислоты и 0.5 мл

раствора калия йодида Р. Тщательно перемешивают и оставляют на 5 мин. К полученному

раствору добавляют 9 мл воды Р и 0.1 мл раствора 5 г/л натрия сульфита Р и тщательно

перемешивают. Если полученный раствор не бесцветный, добавляют раствор натрия

сульфита порциями по 0.05 мл до обесцвечивания. Затем добавляют 1.5 мл раствора

дитизона Р, свежеразбавленного в 100 раз метиленхлоридом Р, встряхивают в течение 15 с и

оставляют на 2 мин. Параллельно готовят раствор сравнения, используя 0.05 мл

стандартного раствора олова (см. испытание выше).

Фиолетовая окраска нижнего слоя, полученная с раствором S2, должна быть не интенсивнее

окраски раствора сравнения.

Цинк. Не более 100 ppm. Определение проводят методом атомно-абсорбционной

спектрофотометрии (2.2.23, метод I).

Испытуемый раствор. Раствор S3 разбавляют водой Р в 10 раз.

Раствор сравнения. Раствор, содержащий 0.50 ppm

цинка, готовят разбавлением

стандартного раствора цинка ионов (5 мг/мл Zn

) Р 0.01 М хлороводородной кислотой.

Проверяют отсутствие цинка в используемой хлороводородной кислоте.

Поглощение испытуемого раствора при длине волны 214.0 нм не должно превышать

поглощение раствора сравнения.

Тяжелые металлы (2.4.8, метод А). Не более 20 ppm.

12 мл раствора S3 должны выдерживать испытания на тяжелые металлы. Раствор сравнения

готовят, используя 10 мл стандартного раствора свинца ионов (1 ppm Pb

) Р.

Сульфатная зола (2.4.14). Не более 1.0 %.

Определение проводят из 1.0 г испытуемого образца. Для материалов, содержащих титана

диоксид в качестве добавки, что придает непрозрачность, содержание сульфатной золы не

должно превышать 4.0 %.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом сжигания в колбе с кислородом (2.5.10), используя 50.0 мг

испытуемого образца материала. Продукты сгорания растворяют в 20 мл 1 М раствора

натрия гидроксида. К полученному раствору добавляют 2.5 мл азотной кислоты Р и

титруют 0.1 M раствором серебра нитратом, определяя конечную точку титрования

потенциометрически (2.2.20).

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0.1 М раствора серебра нитрата соответствуют 6.25 мг поливинилхлорида.