3/1:30201
3.2.1. СТЕКЛЯННЫЕ КОНТЕЙНЕРЫ ДЛЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОГО
ПРИМЕНЕНИЯ
Стеклянные контейнеры для фармацевтического применения представляют собой
изделия из стекла, непосредственно контактирующие с лекарственными препаратами.
Бесцветное стекло имеет высокую светонепроницаемость в видимой области спектра.
Окрашенное стекло получают добавлением небольших количеств оксидов металлов,
выбранных в соответствии с необходимым спектральным поглощением.
Нейтральное стекло представляет собой боросиликатное стекло, содержащее
значительное количество бора оксида, алюминия оксида, оксидов щелочных металлов и
(или) оксидов щелочноземельных металлов. Согласно своему составу нейтральное стекло
характеризуется высокой гидролитической и термической устойчивостью.
Силикатное стекло ‒ стекло на основе кремния диоксида, содержащего оксиды щелочных
металлов, в основном, натрия оксид и оксиды щелочноземельных металлов, в основном,
кальция оксид. Согласно своему составу, силикатное стекло характеризуется только
средней гидролитической устойчивостью.
Химическая стабильность контейнеров для фармацевтического применения из стекла
выражается гидролитической устойчивостью, т.е. устойчивостью к высвобождению
растворимых минеральных веществ в воду в определенных условиях контакта внутренней
поверхности контейнера или измельченного стекла с водой. Гидролитическую
устойчивость определяют путем титрования высвобожденной щелочи. В соответствии с
гидролитической устойчивостью контейнеры классифицируют следующим образом:
контейнеры из стекла типа I: изготовлены из нейтрального стекла и имеют высокую
гидролитическую устойчивость, обусловленную составом самого стекла;
контейнеры из стекла типа II: изготовлены обычно из силикатного стекла и имеют
высокую гидролитическую устойчивость, обусловленную соответствующей обработкой
поверхности;
контейнеры из стекла типа III: изготовлены обычно из силикатного стекла и имеют
умеренную гидролитическую устойчивость.
Приведенные ниже формулировки, выделенные курсивом, представляют собой общие
рекомендации, относящиеся к типу стекла контейнера, который может быть использован
для различных видов лекарственных препаратов. Производитель лекарственного
препарата несет ответственность за обеспечение соответствия выбранного контейнера.
Контейнеры из стекла типа I пригодны для большинства лекарственных препаратов, в
том числе и для парентерального применения.
Контейнеры из стекла типа II пригодны для лекарственных препаратов с кислой и
нейтральной средами, в том числе и для парентерального применения.
Контейнеры из стекла типа III пригодны для неводных лекарственных препаратов
парентерального применения, порошков для парентерального применения (за
исключением лиофилизированных порошков), а также лекарственных препаратов, не
предназначенных для парентерального применения.
Как правило, также могут быть использованы контейнеры из стекла, имеющие более
высокую гидролитическую устойчивость, чем рекомендуемые выше для конкретных
видов лекарственных препаратов.
Контейнер, выбранный для данного лекарственного препарата, должен быть изготовлен из
стекла, не выделяющего вещества в количествах, влияющих на стабильность
лекарственного препарата или обладающих токсичным действием. В обоснованных
случаях может понадобиться детальная информация о составе стекла для оценки влияния
контейнера в случае длительного применения лекарственного препарата пациентами или
уязвимыми группами пациентов.
Лекарственные препараты для парентерального применения обычно выпускают в
контейнерах из бесцветного стекла, однако для светочувствительных лекарственных
препаратов целесообразно использовать окрашенное стекло. Бесцветное или окрашенное
стекло применяют и для других лекарственных препаратов. Рекомендуется, чтобы все
стеклянные контейнеры для жидких лекарственных препаратов и порошков для
парентерального применения позволяли визуально контролировать содержимое.
Внутренняя поверхность стеклянных контейнеров может быть специально обработана для
улучшения гидролитической устойчивости, придания водоотталкивающих свойств и т.п.,
внешняя поверхность также может быть обработана, например, для снижения трения и
улучшения устойчивости к истиранию. Обработка внешней поверхности не должна
вызывать загрязнение внутренней поверхности контейнера.
Стеклянные контейнеры для лекарственных препаратов не могут быть использованы
повторно, за исключением контейнеров из стекла типа I. Контейнеры для компонентов
крови не должны использоваться повторно.
ПРОИЗВОДСТВО
Контейнеры для фармацевтического применения из стекла, изготовленные в
неблагоприятных условиях (например, температурно-временной фактор) и (или)
находящиеся в контакте с особенно агрессивными лекарственными препаратами, могут
подвергаться расслоению, то есть разделению внутренней стеклянной поверхности на
тонкие слои, называемые пластинками или чешуйками. Расслоение стекла может
произойти в результате химической коррозии в соответствии с хорошо известными
механизмами, такими как растворение в результате гидролиза и ионного обмена
(выщелачивание) в зависимости от рН. Процесс взаимодействия между стеклянной
поверхностью и лекарственным препаратом требует времени инкубации и расслоение
может стать видимым только через несколько месяцев после наполнения контейнера.
Известны несколько факторов риска, которые увеличивают склонность стекла к
расслоению. В значительной степени способствовать расслоению стекла могут
химический состав лекарственного препарата, наличие буферных растворов, содержащих
цитрат-ионы или фосфат-ионы и ионная сила жидкой среды. Процесс производства
контейнера, химическая обработка внутренней поверхности, а также окончательная
стерилизация и обработка на линиях розлива лекарственных препаратов являются
другими важными факторами риска, которые необходимо учитывать. Необходимо, чтобы
производитель оценивал совместимость стеклянного контейнера и лекарственного
препарата, учитывая, например, лекарственную форму, свойства препарата и качество
стекла.
Склонность к расслоению стеклянных контейнеров от разных производителей можно
оценить, подвергая контейнер ускоренным испытаниям на разложение при определенных
температурах в течение короткого времени, используя в качестве экстрагентов растворы,
которые используются при производстве и применении лекарственного препарата.
Присутствие частиц в экстракционном растворе, возникновение фазового разделения на
внутренней поверхности и резкое увеличение концентрации кремния оксида в
экстракционном растворе – все это указывает на потенциальную склонность стекла к
расслоению. Испытание на ускоренную деградацию стекла можно использовать в качестве
прогностического инструмента для выбора наиболее подходящих контейнеров для
предполагаемого препарата, но полную совместимость действующего вещества с
продуктами выщелачивания можно оценить только с помощью испытания на
стабильность в нормальных условиях использования.
ИСПЫТАНИЯ
Стеклянные контейнеры для фармацевтического применения должны выдерживать
испытания на гидролитическую устойчивость. Если стеклянные контейнеры имеют
детали, изготовленные из других материалов, испытанию подлежит только стеклянная
часть контейнера.
Для определения качества стеклянных контейнеров, в зависимости от предполагаемого
применения, необходимо проведение одного или нескольких следующих испытаний.
Испытания на гидролитическую устойчивость контейнеров проводят с целью контроля и
определения типа стекла (I, II или III).
Кроме того, контейнеры, предназначенные для водных парентеральных лекарственных
препаратов, испытывают на наличие мышьяка, окрашенные стеклянные контейнеры
проверяют на светопропускание.
ГИДРОЛИТИЧЕСКАЯ УСТОЙЧИВОСТЬ
Таблица 3.2.1.˗1. ‒ Типы контейнеров из стекла
Тип контейнера
Испытания
Контейнеры из стекла типа I и типа II
(для различия от контейнеров из стекла
типа III)
А (испытание на поверхностную
гидролитическую устойчивость)
Контейнеры из стекла типа I (для различия
от контейнеров из стекла типа II от типа
III)
В (испытание измельченного в порошок
стекла) или С (испытание контейнеров с
обработанной поверхностью)
Контейнеры из стекла типа I и типа II
(определение влияния химического состава
или степени обработки поверхности
стекла на гидролитическую устойчивость)
A и В или A и С
Испытание проводят путем титрования экстракционных растворов, полученных в
условиях, описанных в испытаниях A, В и С. Испытание С проводят при
неопределенности типа стекла (I и II) для контейнеров.
ОБОРУДОВАНИЕ
автоклав, способный поддерживать температуру (121 ± 1) ºС и давление 2.5·10
5
Н/м
2
(что соответствует 0.25 МПа или 2.5 бар), оборудованный термометром или,
манометром, вентиляционным краном и поддоном, а также имеющий достаточную
вместимость для размещения над поверхностью воды такого количества контейнеров
из стекла, которое необходимо для проведения испытания; автоклав имеет
возможность подключения калиброванного термометра сопротивления или
калиброванной термопары из внутренней камеры к внешнему измерительному
устройству, чтобы обеспечить измерение температуры независимо от системы
автоклава;
Перед использованием автоклав и все вспомогательное оборудование следует
очистить водой Р.
калиброванный термометр сопротивления или калиброванная термопара,
подключенные к подходящему устройству для измерения температуры;
бюретки соответствующей вместимости;
мерные колбы вместимостью 1000 мл;
пипетки и стаканы;
конические колбы вместимостью 100 мл и 250 мл;
водяная баня;
металлическая фольга (например, из алюминия, нержавеющей стали).
Колбы и стаканы перед использованием следует заполнить водой Р и выдержать в
автоклаве при температуре 121 ºС в течение 1 ч.
ОПРЕДЕЛЕНИЕ ОБЪЕМА НАПОЛНЕНИЯ
Объем наполнения – объем воды, которым следует наполнить контейнер для проведения
испытания. Для бутылок и флаконов объем наполнения составляет 90 % от полной
вместимости контейнера (до краев). Для ампул объем наполнения соответствует объему
до высоты плеча.
Флаконы и бутылки. Отбирают случайным образом из партии 6 контейнеров (или 3,
если их вместимость более 100 мл) и очищают от грязи и осколков. Пустые контейнеры
взвешивают с точностью до 0.1 г, помещают на горизонтальную поверхность и наполняют
до края водой Р, избегая переполнения и воздушных пузырьков. Уровень жидкости
регулируют по нижнему мениску и взвешивают заполненные контейнеры с точностью до
0.01 г для контейнеров, имеющих номинальный объем меньше или равный 30 мл, и с
точностью до 0.1 г для контейнеров с номинальным объемом более 30 мл и получают
массу воды. Рассчитывают среднее значение полной вместимости в миллилитрах и
умножают на 0.9. Полученный объем с точностью до 0.1 мл является объемом наполнения
для конкретного контейнера.
Ампулы. Помещают не менее 6 сухих ампул на горизонтальную поверхность и
наполняют водой Р из бюретки до высоты плеча (точка А) (см. рисунок 3.2.1.-1).
Определяют вместимость (с точностью до 0.01) и вычисляют среднее значение. Объем,
выраженный с точностью до 0.1 мл, является объемом наполнения для конкретной серии
ампул. Объем наполнения может также быть определен путем взвешивания.
Рисунок 3.2.1.-1. — Объем наполнения ампул (до точки А)
Шприцы и картриджи. Отбирают 6 шприцев или картриджей, закрывают отверстие
(горловина картриджей и иглы и (или) посадочный конус Луера), используя инертный
материал (например, защитный колпачок). Определяют средний объем наполнения в
соответствии с процедурой, описанной в разделе Флаконы и бутылки, и умножают на
0.9. Данный объем, выраженный с точностью до 0.1 мл, является объемом наполнения
для конкретной партии контейнеров.
ИСПЫТАНИЕ А. ГИДРОЛИТИЧЕСКАЯ УСТОЙЧИВОСТЬ ВНУТРЕННИХ
ПОВЕРХНОСТЕЙ СТЕКЛЯННЫХ КОНТЕЙНЕРОВ (ИСПЫТАНИЕ
ПОВЕРХНОСТИ)
Определение проводят на контейнерах, которые ранее не использовались. Объемы
испытуемой жидкости, необходимые для заключительного определения, приведены в
таблице 3.2.1.–2.
Таблица 3.2.1.–2. — Объемы испытуемой жидкости и количество титрований
Объем
наполнения (мл)
Объем испытуемой
жидкости для
титрования (мл)
Количество
титрований
До 3
25.0
1
От 3 до 30
50.0
2
От 30 до 100
100.0
2
Более 100
100.0
3
Очистка. Контейнеры очищают от грязи и осколков. Непосредственно перед
проведением испытания каждый контейнер наполняют водой Р до краев, дают отстояться
в течение (20 ± 5) мин. Воду из контейнеров сливают, затем их дважды тщательно
промывают водой Р, один раз водой Р1 и дают воде стечь.
Закрытые ампулы не должны промываться перед испытанием. Закрытые ампулы перед
открытием могут быть нагреты на водяной бане или в сушильном шкафу при температуре
около 40 °С в течение около 2 мин для выравнивания давления внутри ампул.
Наполнение. Контейнеры наполняют водой Р1 до соответствующего объема. Контейнеры
в виде картриджей или шприцов для предварительного заполнения закрывают
соответствующим материалом, который не влияет на результаты измерений. Каждый
контейнер, в том числе ампулы, должны быть неплотно закрыты инертными материалами
из нейтрального стекла или алюминиевой фольги, предварительно промытыми водой Р.
Бутылки и флаконы закрывают пробками из нейтрального стекла или алюминиевой
фольгой, предварительно промытыми водой Р. Шприцы и картриджи помещают в стакан и
накрывают стакан алюминиевой фольгой. Контейнеры вместимостью 2 мл и менее, в
которых при автоклавировании вода не удерживается в достаточном количестве, могут
быть закупорены подходящим образом, например, пробкой из инертного материала
(силикона), фиксируемой плунжером или зажимом. Контейнеры помещают на поддон
автоклава, загружают в автоклав, содержащий воду Р, таким образом, чтобы они
находились выше уровня воды в автоклаве.
Процесс автоклавирования.
Стандартный термический цикл
Температура в испытуемых контейнерах соответствует термическому циклу при рабочем
режиме автоклава со следующими характеристиками: повышают температуру от
комнатной до 100 С в течение 20–30 мин; поддерживают температуру (100 ± 1) С в
течение (10 ± 1) мин; повышают температуру в контейнерах от 100 С до 121 С в течение
20‒22 мин; поддерживают температуру (121 ± 1) С в течение (60 ± 1) мин; снижают
температуру от 121 С до 100 С в течение 40‒44 мин.
Калибровка автоклава
Перед первым использованием автоклав и системы измерения температуры калибруют,
чтобы гарантировать температуру внутри контейнеров (121 ± 1) ºС.
ПРИМЕЧАНИЕ: могут наблюдаться значительные различия между температурой в
автоклаве и температурой внутри контейнеров.
Отбирают несколько контейнеров с определенной вместимостью (например, 10 мл) и
наполняют их водой Р1. Поддон внутри автоклавной камеры полностью заполняют
необходимым количеством контейнеров. Вносят конец калиброванного термометра
сопротивления или калиброванной термопары в один из контейнеров через отверстие в
крышке с приблизительным диаметром термодатчика и соединяют его с внешним
измерительным устройством. Если контейнер слишком мал для внесения термопары,
термопару вносят в аналогичный контейнер подходящего размера, наполненной водой Р1.
Закрывают дверцу или крышку автоклава и включают автоклав для достижения заданного
теплового цикла в контейнерах. При использовании ручного автоклава вентиляционный
кран оставляют открытым. Нагревают автоклав с постоянной скоростью так, чтобы
обеспечить энергичное выделение пара из вентиляционного крана через 20‒30 мин, и
поддержание выделения пара в течение последующих 10 мин. Закрывают
вентиляционный кран, наблюдают за повышением температуры на откалиброванном
измерительном устройстве с термопарой путем сравнения с показаниями термометра
автоклава и регулируют настройки автоклава таким образом, чтобы соответствовать
целевому термическому циклу. Обеспечивают плавное повышение температуры
насколько это возможно.
При использовании измерительного устройства с термопарой необходимо убедиться, что
отклонения температуры выдержки находятся в допустимых пределах (121 ± 1) °C. При
охлаждении автоклава удаляют воздух для предотвращения образования вакуума. В целях
безопасности (замедление кипения) автоклав не открывают, пока вода в контейнерах не
достигнет температуры 95 °C. Контейнеры вынимают из автоклава с соблюдением
обычных мер предосторожности, охлаждают до комнатной температуры в течение 30 мин.
Настройки автоклава, использованные для проведения термического цикла записывают и
используют их для обычных циклов автоклава. Регулярно проверяют правильность
калибровки. Разрабатывают план повторной калибровки на основе критериев обеспечения
качества, проводят калибровку по мере необходимости и хранят записи.
Обычный цикл автоклава
Используют настройки автоклава, установленные на этапе калибровки и выполняют по
вышеописанному термическому циклу. Наборы контейнеров различной вместимости
могут быть проверены во время одного и того же цикла. Стеклянная загрузка должна быть
одинаковой по размеру и массе с загрузкой, использованной на этапе калибровки.
Использование калиброванной термопары не требуется при условии, что калибровка
подтверждается в течение определенного периода времени.
В конце цикла вынимают горячие контейнеры из автоклава и охлаждают их до комнатной
температуры в течение 30 мин.
ПРИМЕЧАНИЕ: в зависимости от типа или размера автоклава теплопередача и,
соответственно, термический цикл в контейнерах может меняться в зависимости от
общей нагрузки автоклава и поэтому требуется регулировка загрузки автоклава.
Методика. Титрование проводят в течение 1 ч после изъятия контейнеров из автоклава.
Экстракционные растворы, полученные из контейнеров, объединяют и перемешивают.
Необходимый объем жидкости (таблица 3.2.1.–2.) помещают в коническую колбу. Во
вторую аналогичную колбу добавляют такой же объем воды Р1 (контрольный раствор).
В каждую колбу добавляют 0.05 мл раствора метилового красного Р на каждые 25 мл
жидкости. Конт рольный раствор титруют 0.01 М хлороводородной кислотой. Испытуемую
жидкость титруют 0.01 М хлороводородной кислотой до окраски контрольного раствора.
Разница между объемами титранта выражается в миллилитрах 0.01 М хлороводородной
кислоты на 100 мл. Объем титранта меньше 1.0 мл указывают с точностью до 0.01, а
объем титранта больше или равный 1.0 мл указывают с точностью до 0.1.
Пределы содержания. Полученные результаты не должны превышать значения,
приведенные в таблице 3.2.1.–3.
Таблица 3.2.1.–3. — Допустимые пределы при испытании поверхностной
гидролитической устойчивости
Объем наполнения (мл)
Максимальный объем 0.01 М хлороводородной
кислоты
на 100 мл испытуемой жидкости (мл)
Класс стекла для контейнеров
Тип I и II
До 0.5
3.0
От 0.5 до 1
2.0
От 1 до 2
1.8
От 2 до 3
1.6
От 3 до 5
1.3
От 5 до 10
1.0
От 10 до 20
0.80
От 20 до 50
0.60
От 50 до 100
0.50
От 100 до 200
0.40
От 200 до 500
0.30
Более 500
0.20
ИСПЫТАНИЕ В. ГИДРОЛИТИЧЕСКАЯ УСТОЙЧИВОСТЬ ИЗМЕЛЬЧЕННОГО В
ПОРОШОК СТЕКЛА (ИСПЫТАНИЕ ИЗМЕЛЬЧЕННОГО В ПОРОШОК СТЕКЛА)
Проверяют, были ли эти изделия подвергнуты обжигу для получения коммерчески
приемлемого качества.
Испытание может проводиться на трубках, используемых для производства стеклянных
контейнеров или на самих контейнерах.
Оборудование
ступка, пестик (см. рисунок 3.2.2.–2) и молоток из закаленной магнитной стали;
в качестве альтернативы ступке, пестику и молотку может быть использована шаровая
мельница из агата, циркония диоксида или нержавеющей стали объемом 250 мл;
используются 2 шарика диаметром 40 мм или 3 шарика диаметром 30 мм;
комплект из трех сит с квадратными отверстиями из нержавеющей стали,
установленных на рамках из того же материала и состоящий из:
(а) сита номер 710;
(b) сита номер 425;
(c) сита номер 300;
для просеивания стекла можно использовать механический просеиватель или
просеивающую машину;
постоянный магнит;
металлическая фольга (например, алюминий, нержавеющая сталь);
сушильный шкаф, способный поддерживать температуру (140 ± 5) ºС;
весы для взвешивания до 500 г с точностью 0.005 г;
эксикатор;
ультразвуковая баня.
Рисунок 3.2.1.-2. — Прибор, состоящий из ступки и пестика, для измельчения стекла
(размеры в миллиметрах)
Методика. Испытуемые образцы промывают водой Р и высушивают в сушильном шкафу.
Для получения двух образцов стекла массой около 100 г каждый, не менее трех
стеклянных контейнеров заворачивают в чистую бумагу и разбивают молотком таким
образом, чтобы получить осколки с размерами, не превышающими 30 мм.
При использовании ступки, пестика и молотка поступают следующим образом. 30–40 г
одного образца с осколками размером 10–30 мм переносят в ступку, ставят пестик и
сильно ударяют один раз молотком. Содержимое ступки переносят на большее сито (а) из
комплекта. Операцию повторяют несколько раз, пока все осколки не будут перенесены на
сито и быстро просеивают. Часть стекла, оставшегося на ситах (а) и (b) удаляют. Затем
фракционируют, повторяя операции до тех пор, пока на сите (а) не останется около 10 г
стекла. Выбрасывают эту часть и часть, проходящую через сито (c). Встряхивают
комплект сит в течение 5 мин. Оставляют в резерве часть стеклянных осколков,
проходящих через сито (b) и оставшихся на сите (c).
При использовании шаровой мельницы поступают следующим образом. К около 50 г
осколков размером 10–30 мм, взятых из 1 образца, добавляют шарики и измельчают
тонкостенное стекло (толщина стенки до 1.5 мм) в течение 2 мин и толстостенное стекло
(толщина стенки более 1.5 мм) в течение 5 мин. Переносят стекло в сито (а), просеивают в
течение 30 с и собирают оставшуюся часть на сите (c). Переносят стекло из сит (a) и (b) в
шаровую мельницу и снова измельчают и просеивают, как указано выше. Объединяют все
части, оставшиеся на сите (c).
Повторяют операцию измельчения и просеивания со вторым образцом стекла до тех пор,
пока на сите не останется около 10 г стекла. Получают таким образом 2 образца, каждый
массой не менее 10 г. Каждый образец выкладывают на чистую глянцевую бумагу и
удаляют из стеклянных осколков любые металлические примеси, проводя над ними
магнитом. Образцы стекла переносят в стакан, добавляют 30 мл ацетона Р и очищают
осколки с помощью стеклянной палочки, покрытой резиной или пластиком. Затем дают
отстояться и декантируют слой ацетона. Прибавляют еще 30 мл ацетона Р, встряхивают,
сливают и прибавляют новую порцию 30 мл ацетона Р.
Ультразвуковую баню наполняют водой комнатной температуры, помещают стаканы с
образцами стекла и закрепляют так, чтобы уровень воды был на уровне ацетона и
обрабатывают в течение 1 мин. Жидкость в стаканах отстаивают, максимально сливают
ацетон, затем добавляют 30 мл ацетона Р и повторно обрабатывают на ультразвуковой
бане. Промывание ацетоном проводят до тех пор, пока раствор не станет прозрачным.
Затем ацетон декантируют, выпаривают его остатки на теплой плитке, стеклянные осколки
сушат в сушильном шкафу при температуре 140 ºС в течение 20 мин. Высушенные
осколки стекла из каждого стакана помещают раздельно во взвешенные бюксы,
закрывают крышками и охлаждают в эксикаторе. Взвешивают по 10.00 г высушенных
стеклянных осколков, помещают в две конические колбы, прибавляют по 50 мл воды Р1 с
помощью пипетки (испытуемые растворы). В третью коническую колбу прибавляют 50
мл воды Р1 (контрольный раствор). Стеклянные осколки равномерно распределяют на
дне колбы осторожным встряхиванием. Колбы закрывают пробками из нейтрального
стекла или алюминиевой фольгой, промытыми водой Р или перевернутыми стаканами так,
чтобы внутренняя часть стакана плотно прилегала к горловине колбы. Колбы помещают в
автоклав с водой комнатной температуры так, чтобы уровень воды в колбе был выше, чем
в автоклаве и выдерживают при температуре (121 ± 1) ºС в течение (30 ± 1) мин, выполняя
те же операции, что и при проведении испытания А на поверхностную гидролитическую
устойчивость. Автоклав не открывают, пока температура не снизится до 95 ºС. Колбы
вынимают из автоклава и сразу охлаждают под проточной водопроводной водой. В
каждую колбу добавляют 0.05 мл раствора метилового красного Р и немедленно титруют
0.02 М хлороводородной кислотой в первую очередь контрольный раствор. Испытуемые
растворы титруют такой же кислотой до окраски контрольного раствора. Вычисляют
разницу между объемами титранта испытуемого раствора и контрольного раствора.
ПРИМЕЧАНИЕ: для точного установления конечной точки титрования необходимо
надосадочную жидкость декантировать в отдельную колбу вместимостью 250 мл;
стеклянные осколки в каждой пробе промыть круговыми движениями три раза по 15 мл
водой Р1, добавляя промывные воды к основному раствору. К испытуемым растворам и
контрольному раствору прибавляют по 0.05 мл раствора метилового красного Р.
Титруют и рассчитывают, как описано ниже. В контрольный раствор следует
прибавить также 45 мл воды Р1 и 0.05 мл раствора метилового красного Р.
Рассчитывают среднее значение в миллилитрах 0.02 М хлороводородной кислоты на
грамм образца. При необходимости рассчитывают его эквивалент в пересчете на
высвобождаемую щелочь, рассчитанный в микрограммах натрия оксида на грамм
стеклянных зерен.
1 мл 0.02 М хлороводородной кислоты эквивалентен 620 мкг натрия оксида.
Испытание повторяют, если разность между наибольшим и наименьшим значениями
превышает 20 %.
Пределы содержания. Должно быть израсходовано не более 0.1 мл 0.02 М
хлороводородной кислоты на 1 г стекла типа I; не более 0.85 мл 0.02 М хлороводородной
кислоты на 1 г стекла типа II или типа III.
ИСПЫТАНИЕ C. ИСПЫТАНИЕ УПАКОВОК С ОБРАБОТАННОЙ
ПОВЕРХНОСТЬЮ (ИСПЫТАНИЕ ОБРАБОТАННОЙ ПОВЕРХНОСТИ)
Испытание C упаковок с обработанной поверхностью проводят в дополнение к
испытанию А с целью определить, обрабатывалась ли поверхность стекла и (или) с целью
установления различий стекла типа I и II. Альтернативно могут быть использованы
испытания А и B. Испытание C может быть проведено на неиспользованных образцах или
на образцах, использованных ранее при испытании А.
Флаконы и бутылки. Объемы необходимой испытуемой жидкости приведены в таблице
3.2.1.–2.
Контейнеры дважды промывают водой Р, заполняют до края смесью кислоты
фтороводородной Р и хлороводородной кислоты Р (1:9 об/об) и выдерживают в течение
10 мин. Затем контейнеры освобождают от содержимого и тщательно промывают водой Р
5 раз. Непосредственно перед испытанием снова промывают водой Р. Контейнеры,
подготовленные таким образом, подвергают процедуре автоклавирования и определяют в
соответствии с указаниями в испытании А поверхностную гидролитическую
устойчивость. Если полученные результаты значительно выше, чем полученные при
испытании необработанных поверхностей (примерно в 5–10 раз), то считается, что
образцы имеют обработанную поверхность.
Ампулы, картриджы и шприцы
ПРИМЕЧАНИЕ: ампулы, картриджи, шприцы, изготовленные из стеклянных трубок,
обычно не подвергаются внутренней обработке поверхности, так как их высокая
химическая устойчивость зависит от химического состава стекла как материала.
Методики такие же как в Испытании C для флаконов и бутылок. В случае ампул с
необработанной поверхностью получаемые значения несколько ниже, чем значения,
полученные в испытаниях, описанных выше.
Различия между контейнерами из стекла типа I и типа II
Полученные результаты в испытании C, по сравнению с результатами, полученными в
испытании А. Интерпретация результатов приведена в таблице 3.2.1.–4.
Таблица 3.2.1.–4. ‒ Различия между контейнерами из стекла типа I и типа II
Тип I
Тип II
Значения близки к величинам,
полученным при испытании
поверхностной гидролитической
устойчивости для контейнеров из
стекла типа I
Значения значительно превышают величины,
полученные при испытании поверхностной
гидролитической устойчивости и подобны
значениям, полученным для контейнеров из
стекла типа III, но не превышают их
МЫШЬЯК
Испытание применяется для контейнеров, предназначенных для водных растворов
лекарственных препаратов парентерального применения.
Определение проводят методом атомно-абсорбционной спектрометрии с приставкой для
получения гидрида (2.2.23, метод I).
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл прибавляют 10.0 мл
экстракционного раствора, полученного из контейнеров из стекол типов I и II,
обработанных в автоклаве при 121 °С в течение 1 ч, как описано в испытании А
поверхностной гидролитической устойчивости, прибавляют 10 мл хлороводородной
кислоты Р, 5 мл 200 г/л раствора калия йодида Р, нагревают на водяной бане при 80 °С в
течение 20 мин, охлаждают и разбавляют водой Р до объема 100.0 мл.
Растворы сравнения. Растворы готовят с использованием стандартного раствора
мышьяка (1 ррт As
+3
) Р, добавляют к нему 10 мл хлороводородной кислоты Р, 5 мл 200 г/л
раствора калия йодида Р. Растворы нагревают на водяной бане при 80 °С в течение 20
мин, охлаждают и доводят водой Р до объема 100.0 мл. Диапазон концентраций растворов
сравнения, как правило, составляет от 0.005 ррm до 0.015 ррm.
Кислотный реактив – Хлороводородная кислота Р.
Восстанавливающий реактив – Раствор натрия тетрагидробората Р.
Используют устройство для получения мышьяка гидрида. Полученный мышьяк гидрид
вносят в кювету атомно-абсорбционного спектрометра. Устанавливают и
стандартизируют инструментальные и эксплуатационные режимы согласно инструкциям
изготовителя, настраивают скорость перистальтического насоса, затем присоединяют
трубки к резервуарам с кислотным реактивом, восстанавливающим реактивом и
испытуемым раствором.
Условия определения:
источник: лампа с полым мышьяковым катодом;
длина волны: 193.7 нм;
атомизатор: воздушно-ацетиленовое пламя.
Предельное содержание: не более 0.1 ppm As.
СВЕТОПРОПУСКАНИЕ ДЛЯ ОКРАШЕННЫХ СВЕТОЗАЩИТНЫХ СТЕКЛЯННЫХ
КОНТЕЙНЕРОВ
Оборудование. Спектрофотометр, снабженный фотодиодным детектором или
двухсторонним фотоэлектронным умножителем в сочетании с интегрирующей сферой.
Приготовление образца. Стеклянный контейнер разбивают или разрезают
циркуляционной пилой с диском для влажного абразивного шлифования, например,
карборундовым или металлизированным алмазным диском. Выбирают фрагменты
соответственной толщины стенок и вырезают их подходящим образом для установления в
спектрофотометр. Если образец слишком мал для того, чтобы закрыть отверстие в
штативе для образца, маскируют незакрытую часть непрозрачной бумагой или лентой при
условии, что длина испытуемого образца больше длины щели. Образец перед
помещением в штатив промывают, высушивают и вытирают тканью для протирания линз.
Закрепляют образец при помощи воска или других подходящих средств, обращая
внимание на то, чтобы не оставить на образце следов от пальцев или других следов.
Методика. Образец помещают в спектрофотометр таким образом, чтобы его
цилиндрическая ось была параллельна щели, чтобы луч проходящего света был
перпендикулярен к поверхности стекла и потери из-за отражения были сведены к
минимуму. Измеряют светопропускание образца в интервале от 290 нм до 450 нм
непрерывно или с интервалами в 20 нм.
Пределы содержания. Пропускание света, которое допускается для контейнеров из
окрашенного стекла, используемого для лекарственных препаратов, не предназначенных
для парентерального применения, не должно превышать 10 % при любой длине волны в
интервале от 290 нм до 450 нм независимо от типа и вместимости стеклянного контейнера.
Пропускание света, которое допускается для контейнеров из окрашенного стекла,
использующихся для лекарственных препаратов, предназначенных для парентерального
применения, не должно превышать пределы, приведенные в таблице 3.2.1.–5.
Таблица 3.2.1.˗5. ‒ Допустимые пределы светопропускания для контейнеров из
окрашенного стекла для лекарственных препаратов, предназначенных для
парентерального применения
Номинальный объем,
(мл)
Максимальное светопропускание (%)
при любой длине волны
в интервале от 290 нм до 450 нм
Контейнеры,
герметизированные
запаиванием
Контейнеры
с пробками
До 1
50
25
От 1 до 2
45
20
От 2 до 5
40
15
От 5 до 10
35
13
От 10 до 20
30
12
Более 20
25
10
Приложение ‒ Испытание на поверхностную гидролитическую устойчивость –
определение на пламенном атомно-абсорбционном спектрометре
Поверхностная гидролитическая устойчивость стекла типов I и II может быть
определена анализом щелочных растворов после выщелачивания стекла методом
пламенным атомно-абсорбционным спектрометром. Установлено, что ряд химических
элементов, присутствующих в стекле в виде оксидов, влияют на щелочность раствора,
что используется для определения эквивалента щелочности данным методом.
Спектрометрический метод имеет преимущество, так как позволяет использовать
значительно меньшие объемы извлечения и может применяться для анализа небольших
индивидуальных контейнеров. Это позволяет объективно оценить качество контейнеров
определенной партии, где такой показатель может быть критичным. Оба метода не
могут считаться взаимозаменяемыми и результаты этих измерений не эквивалентны
значениям, полученным при методе титриметрии. Корреляция между двумя методами
зависит от типа стекла, а также от размера и формы контейнера. Титриметрический
метод является стандартным фармакопейным методом; спектрометрический метод
может быть использован при необходимости и в обоснованных случаях.
Методика, подходящая для данного типа анализа, приводится ниже.
Определение проводят на не использованных ранее контейнерах. Количество контейнеров
для испытаний приведено в таблице 3.2.1.˗6.
Таблица 3.2.1.˗6. ‒ Количество контейнеров, которые могут быть использованы для
спектрометрического метода
Объем
наполнения
(мл)
Количество
Контейнеров для
отдельных измерений
Количество контейнеров,
необходимое для
дополнительных измерений
До 2
20
2
От 2 до 5
15
2
От 5 до 30
10
2
От 30 до 100
5
1
Более 100
3
1
Методика по определению объема наполнения, очистки контейнеров, наполнения и
нагревания приведена в испытании Гидролитическая устойчивость и испытании А.
РАСТВОРЫ
Спектрохимический буферный раствор. 80 г цезия хлорида Р растворяют около в 300 мл
воды Р1, прибавляют 10 мл 6 М кислоты хлороводородной Р и доводят водой Р1 до 1000
мл, перемешивают.
Основные растворы:
раствор
натрия оксида, (Na
2
O)
(концентрация –
1 мг/мл);
раствор
калия оксида, (K
2
O)
(концентрация –
1 мг/мл);
раствор кальция оксида, (CaO) (концентрация –
1 мг/мл);
Также могут быть использованы коммерческие образцы основных растворов.
Раствор сравнения. Растворы сравнения готовят путем разведения исходных растворов с
водой Р1 до получения эталонных растворов соответствующих концентраций, например,
20 мкг/мл натрия оксида, калия оксида и кальция оксида, соответственно. Также могут
быть использованы коммерческие образцы стандартных растворов.
Контрольный раствор. Готовят растворы для построения калибровочной кривой (набор
калибровочных растворов) путем разведения подходящих концентрированных
стандартных растворов с водой Р1, учитывая нормальные рабочие диапазоны конкретных
элементов, с учетом прибора, используемого для измерения. Типичные диапазоны
концентраций растворов сравнения для определения методом атомной эмиссионной
спектрометрии:
– натрия оксида и калия оксида: до 10 мкг/мл;
– натрия оксида и калия оксида: до 3 мкг/мл;
– кальция оксида: до 7 мкг/мл.
Можно использовать стандартные растворы, содержащие 5 % (об/об) спектрохимического
буферного раствора.
МЕТОДИКА
Предварительно определяют концентрацию калия оксида и кальция оксида в испытуемом
растворе. В случае, если концентрация калия оксида составляет менее 0.2 мкг/мл и
концентрация кальция оксида составляет менее 0.1 мкг/мл, остальные экстракционные
растворы из данного типа контейнера не исследуют на содержание указанных ионов.
Экстракционный раствор из каждого образца вводят непосредственно в поглощающую
зону атомизатора или атомной эмиссионной приставки и определяют приблизительную
концентрацию натрия оксида (калия оксида и кальция оксида, если они присутствуют) по
калибровочному графику.
ЗАКЛЮЧИТЕЛЬНОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ
Если разбавление не требуется, в каждый контейнер прибавляют объем
спектрохимического буферного раствора, равный 5 % объема наполнения, тщательно
перемешивают и определяют, при наличии, натрия оксид, кальция оксид и калия оксид по
калибровочному графику. Для определения концентрации кальция оксида методом
пламенной атомной спектрометрии используется пламя ацетилен/азота оксид.
Если необходимо разбавление, определение натрия оксида, кальция оксида и калия
оксида, при их наличии, проводят в соответствии с процедурами, описанными выше.
Испытуемые растворы должны содержать 5 % (об/об) спектрохимического буферного
раствора. Значения концентраций менее 1.0 мкг/мл должны быть выражены с точностью
до 0.01, значения больше или равные 1.0 мкг/мл ‒ с точностью до 0.1. При расчетах
необходимо учитывать добавление спектрохимического буферного раствора и
дополнительные разведения.
ВЫЧИСЛЕНИЯ
Рассчитывают среднее значение концентрации отдельных оксидов, найденных в каждом
из испытанных образцов, в микрограммах на миллилитр экстракционного раствора и
вычисляют сумму отдельных оксидов, выраженную в микрограммах натрия оксида на
миллилитр экстракционного раствора, используя следующие массовые коэффициенты
пересчета:
– 1 мкг калия оксида соответствует 0.658 мкг натрия оксида;
– 1 мкг кальция оксида соответствует 1.105 мкг натрия оксида.
Пределы содержания. Для каждого испытуемого контейнера предельные значения
поверхностной гидролитической устойчивости представлены в таблице 3.2.1.˗7.
Таблица 3.2.1.˗7. ‒ Предельные значения поверхностной гидролитической устойчивости
методом пламенной атомно-абсорбционной спектрометрии
Объем наполнения (мл)
Предельные значения концентрации оксидов,
выраженные в виде натрия оксида (мкг/мл)
Тип стекла контейнера типы I и II
До 0.5
7.50
От 0.5 до 1
5.00
От 1 до 2
4.50
От 2 до 3
4.10
От 3 до 5
3.20
От 5 до 10
2.50
От 10 до 20
2.00
От 20 до 50
1.50
От 50 до 100
1.20
От 100 до 200
1.00
От 200 до 500
0.75
Более 500
0.50