О внесении изменений в общую характеристику (ОХЛП) и инструкции по медицинскому применению (листок-вкладыш) лекарственных средств, содержащих в качестве действующего вещества – 5-фторурацил
14.03.2025Уважаемые держатели регистрационных удостоверений, заявители!
Комитет по оценке риска в сфере фармаконадзора (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, PRAC), входящий в состав Европейского агентства лекарственных средств (European Medicines Agency, EMA), принимая во внимание данные экспертного отчета об оценке периодических обновляемых отчетов по безопасности лекарственных препаратов, содержащих 5-фторурацил, сделал следующие научные выводы:
- принимая во внимание имеющиеся данные из литературы, спонтанных сообщений о гипертриглицеридемии, экстравазации, колиту, энтероколиту, дефициту витамина В1, энцефалопатии Вернике и ошибки при диагностике дефицита дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД), включая тесную временную связь, положительный результат лечения и/или случай с положительным тестом на повторное назначение лекарственного средства, а также учитывая вероятный механизм действия, PRAC считает, что причинно-следственная связь между применением 5-фторурацила (5-fluorouracil) (для внутривенного применения) и гипертриглицеридом, экстравазацией, энтероколитом, дефицитом витамина В1, энцефалопатией Вернике и ошибками при диагностировании ДПД по крайней мере является разумной возможностью.
PRAC пришел к выводу, что инструкции по медицинскому применению лекарственных средств, содержащих 5-фторурацил (5-fluorouracil) (для внутривенного применения), должны быть изменены соответствующим образом.
Координационная группа по процедуре взаимного признания и децентрализованным процедурам (CMDh) одобряет научные выводы PRAC.
На основании научных заключений о 5-фторурацил CMDh считает, что соотношение пользы и риска лекарственных средств, содержащих 5-фторурацил остается неизменным, с учетом предлагаемых изменений в инструкции по медицинскому применению.
Изменения, которые следует включить в соответствующие разделы информации о препарате (новый текст подчеркнут и выделен жирным шрифтом, удаленный текст зачеркнут).
Общая характеристика лекарственного средства
• Раздел 4.4
Предостережение должно быть изменено следующим образом:
Тестирование для определения дефицита ДПД
Рекомендуется проводить тестирование фенотипа и/или генотипа до начала лечения 5-фторурацилом, несмотря на неопределенность оптимальных методик тестирования перед началом лечения. Следует учитывать соответствующие клинические рекомендации.
Нарушение функции почек может привести к повышению уровня урацила в крови, что повышает риск ошибочного диагностирования у пациентов с дефицитом ДПД с умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек.
[…]
Фенотипичная характеристика дефицита ДПД
Для фенотипической характеристики дефицита ДПД рекомендуется измерение уровня эндогенного субстрата ДПД – урацила (U) в плазме крови перед началом лечения. Повышенные концентрации урацила в лечении ассоциируются с повышенным риском токсичности. Несмотря на неопределенность пороговых значений урацила, определяющих полный и частичный дефицит ДПД, уровень урацила в крови ≥ 16 нг/мл и < 150 нг/мл следует считать показателем частичного дефицита ДПД и ассоциировать с повышенным риском токсичности фторпиримидинов. Уровень урацила в крови ≥ 150 нг/мл следует считать как показатель полного дефицита ДПД и ассоциировать с риском токсичности фторпиримидинов, что угрожает жизни или приводит к летальному исходу. Уровень урацила в крови следует интерпретировать с осторожностью у пациентов с нарушением функции почек (см. раздел «Тестирование для определения дефицита ДПД» выше).
Энцефалопатия
Из послерегистрационных источников сообщалось о случаях энцефалопатии (включая гипераммониемическую энцефалопатию, лейкоэнцефалопатию, синдром задней обратимой энцефалопатии (PRES), энцефалопатию Вернике ), связанных с лечением 5-фторурацилом. Признаками или симптомами энцефалопатии являются изменение психического состояния, спутанность сознания, дезориентация, кома или атаксия. Если у пациента развивается любой из этих симптомов, следует немедленно прекратить лечение и проверить уровень аммиака в сыворотке крови и витамина В1 . При повышении уровня аммиака в сыворотке крови или дефицита витамина В1 следует начать соответствующую аммиакозирующую терапию. Гиперамониемическая энцефалопатия часто возникает вместе с лактоацидозом.
- Раздел 4.8
Следующие побочные реакции следует добавить в подраздел «Нарушения метаболизма и питания» с частотой «неизвестно»:
– Гипертриглицеридемия
– Дефицит витамина В1
Следующую побочную реакцию следует добавить в подраздел «Нарушения со стороны нервной системы» с частотой «неизвестно»:
– Энцефалопатия Вернике
Следующие побочные реакции следует добавить в подраздел «Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта» с частотой «неизвестно»:
– Энтероколит
– Колит (включая некротический колит)
Следующую побочную реакцию следует добавить в подраздел «Общие расстройства и условия введения» с частотой «неизвестно»:
– местная реакция, вызванная экстравазацией (боль, отек, эритема)
Инструкция по применению
Обновление раздела 2, соответствующее обновлениям в разделе 4.4 Инструкции по применению, не предлагается. Достаточно текущей информации об энцефалопатии и дефиците DPD.
· Раздел 4. Возможные побочные эффекты
Неизвестно: частота не может быть оценена по имеющимся данным
- Высокий уровень триглицеридов (разновидности жиров) в крови
- Боль, покраснение или припухлость в месте введения во время или вскоре после инъекции/инфузии (могут быть вызваны неправильным введением инъекции в вену)
- Дефицит витамина В1 и энцефалопатия Вернике (повреждение головного мозга, вызванное приемом витамина Дефицит витамина В1)
- Воспаление в тонком и толстом кишечнике, вызывающее боль и диарею, которые могут привести к отмиранию тканей кишечника (колит, энтероколи)