23.07.2020 Окончательное решение Европейской Комиссии Фторурацил и родственные средства: рекомендации EMA по определению ДПД перед лечением фторурацилом, капецитабином, тегафуром и флуцитозином

Окончательное решение Европейской Комиссии

Фторурацил и родственные средства: рекомендации EMA по определению ДПД перед лечением фторурацилом, капецитабином, тегафуром и флуцитозином

23 июля 2020

30 апреля 2020 Европейским агентством лекарственных средств было рекомендовано определять у пациентов дефицит фермента дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД) перед началом лечения онкологических заболеваний фторурацилом, который вводится инъекционно или инфузионно (капельно), или родственными лекарственными средствами, капецитабином и тегафуром.

Между тем, лечение тяжелых грибковых инфекций флуцитозином (другой фторпиримидин) не следует откладывать, определение уровня ДПД у пациентов перед началом лечения не требуется.

Пациенты с полным отсутствием ДПД активности не должны применять препараты фторурацила. Для пациентов с частичной недостаточностью фермента, врач может рассмотреть возможность начала лечения в меньших дозах, чем обычно, или прекращения лечения флуцитозином в случае возникновения серьезных побочных реакций.

Данные рекомендации не распространяются на препараты фторурацила, применяемые наружно на коже при таких состояниях, как актинический кератоз и кондиломы, поскольку через кожу всасывается очень низкое количество препарата.

Значительная доля общей популяции людей имеет дефицит фермента ДПД, который необходим для разрушения фторурацила и других фторпиримидинов, как капецитабин, тегафур и флуцитозин. Как следствие, при лечении данными лекарственными средствами, фторурацил может накапливаться в крови, что приводит к серьезным и угрожающим жизни побочным реакциям, как нейтропения, нейротоксичность, тяжелая форма диареи и стоматит.

Пациенты могут быть протестированы на предмет дефицита ДПД путем измерения уровня урацила в крови, или путем проверки наличия определенных мутаций в гене ДПД. Следует учитывать соответствующие клинические рекомендации.

Информация для пациентов

Лечение фторурацилом, капецитабином или тегафуром

• прежде чем начать лечение онкозаболевания фторурацилом инъекционным или инфузионным капельным путем, капецитабином или тегафуром, врач должен провести тест для определения достаточного уровня фермента ДПД;
• если у вас выявлено полное отсутствие фермента ДПД, лечение данными препаратами не проводится, поскольку они увеличат риск возникновения серьезных и опасных для жизни побочных эффектов;
• если у вас частичный дефицит ДПД, врач может начать лечение с низких доз препарата, которые могут быть увеличены при отсутствии серьезных побочных эффектов;
• если вам известно, что у вас частичный дефицит ДПД, или ваш член семьи имеет частичный или полный дефицит ДПД, проконсультируйтесь с врачом, прежде чем применять эти препараты;
• если вы применяете фторурацил путем нанесения на кожу, при таких состояниях, как актинический кератоз и кондиломы, вам не нужно определение ДПД,  поскольку уровень фторурацила, всасываемого через кожу в организм, очень низкий;
• если у вас имеются вопросы в отношении лечения или определения уровня фермента ДПД, проконсультируйтесь с врачом.

Лечение флуцитозином

• флуцитозин – препарат, родственный фторурацилу, применяемый для лечения тяжелых кандидозных и грибковых заболеваний, включая некоторые формы менингита;
• так как флуцитозин может потребоваться в экстренном порядке, предварительное определение уровня фермента ДПД (которое по времени может занять до одной недели) не требуется во избежание каких-либо задержек в начале терапии;
• если у вас выявлено полное отсутствие фермента ДПД, вы не должны принимать флуцитозин в связи с риском развития угрожающих жизни побочных эффектов;
• в случае возникновения побочных эффектов врач может рассмотреть вопрос о прекращении лечения флуцитозином; также врач может рассмотреть вопрос об определении уровня активности фермента ДПД, так как риск серьезных побочных эффектов выше у пациентов с низкой активностью фермента ДПД;
• если у вас имеются вопросы в отношении лечения или определения уровня фермента ДПД, проконсультируйтесь с врачом.

Информация для специалистов здравоохранения

Фторурацил, капецитабин и тегафур

• пациенты с частичной или полной недостаточностью фермента ДПД подвергаются повышенному риску тяжелой токсичности при лечении фторпиримидинами (фторурацил, капецитабин, тегафур). Поэтому перед началом лечения фторпиримидинами рекомендуется тестирование на фенотип и / или генотип;
• лечение препаратами, содержащими фторурацил, капецитабин или тегафур, противопоказано пациентам с установленным полным дефицитом фермента ДПД;
• у пациентов с выявленным частичным дефицитом ДПД следует учитывать снижение начальной дозы;
• терапевтический лекарственный мониторинг фторурацила может улучшить клинические результаты у пациентов, получающих постоянные инфузии фторурацила.

Флуцитозин

• во избежание задержки в начале лечения флуцитозином предварительное определение уровня ДПД не требуется;
• лечение флуцитозином противопоказано пациентам с установленным полным отсутствием фермента ДПД в связи с риском развития угрожающей жизни токсичности;
• в случае лекарственной токсичности следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения флуцитозином. Определение активности фермента ДПД может быть рассмотрено в случае подтвержденной или подозреваемой лекарственной токсичности.

Для специалистов здравоохранения было направлено прямое информирование медицинских работников (одно для фторурацила, капецитабина и тегафура, второе – для флуцитозина).

Подробнее о лекарственном средстве

Обзор касается препаратов фторурацила, вводимых инъекционно или наносимых на кожу, а также лекарственных средств, содержащих капецитабин и тегафур, применяемые перорально (так называемые пролекарства фторурацила), которые в организме преобразуются во фторурацил.

Фторурацил, применяемый путем инъекций или инфузий, и его пролекарства применяются для лечения различных онкологических заболеваний. Они действуют на ферменты, участвующие в создании новой ДНК, тем самым блокируя рост раковых клеток.

Фторурацил, наносимый на кожу, применяется при различных состояниях кожи, таких как актинический кератоз и кожные кондиломы.

Подробнее о процедуре осмотра

Обзор был начат в марте 2019 по требованию Агентства лекарственных средств Франции в соответствии со статьей 31 Директивы 2001/83 / ЕС.

Сначала обзор был осуществлен Комитетом оценки рисков в сфере фармаконадзора (PRAC), который предоставил свои рекомендации.

Рекомендации PRAC были направлены в Комитет по лекарственным средствам для медицинского применения (CHMP), который принял вывод Агентства. Вывод CHMP направлен на рассмотрение Европейской комиссии, принявшей окончательные юридические обязательные решения в отношении лекарственных средств в период с 3 по 7 июля 2020, применяемые во всех государствах-членах ЕС.

https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/referrals/fluorouracil-fluorouracil-related-substances-capecitabine-tegafur-flucytosine-containing-medicinal

https://www.ema.europa.eu/en/documents/referral/fluorouracil-fluorouracil-related-substances-article-31-referral-ema-recommendations-dpd-testing_en.pdf https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/post-authorisation/pharmacovigilance/direct-healthcare-professional-communications