О некоторых аспектах проведения фармацевтических инспекций

Лекарства, которые казахстанцы применяют для профилактики и лечения заболеваний, проходят через определенные процедуры, прежде чем появиться на аптечных прилавках. Как правило, сначала они получают регистрационное удостоверение и разрешение к медицинскому применению. Его выдает уполномоченный орган в сфере обращения лекарственных средств и медицинских изделий. Этой процедуре предшествует тщательная экспертиза, включая инспекцию производственной площадки, лабораторные испытания. Сегодня мы поговорим с руководителем управления фармацевтической инспекции Национального центра экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий Гульнарой Наркабуловой о том, каким образом проводятся фармацевтические инспекции и на что производители лекарственных средств должны обращать внимание.

– Гульнара Аманбековна, расскажите, как инспектируются производственные площадки и для чего это делается?

– Для регистрации лекарственного препарата Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий будучи экспертной организацией проводит экспертизу документов и инспекцию производителя лекарственных средств.

Цель инспекции – оценка производителя лекарственных средств на соответствие его производства стандарту надлежащей производственной практики (GМP) Республики Казахстан или Евразийского экономического союза.  Данные стандарты GМP утверждены приказом и.о. МЗ РК от 4 февраля 2021 года № ҚР ДСМ-15 «Об утверждении надлежащих фармацевтических практик», Приложение №3 и Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 года № 77 «Об утверждении Правил надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза» (далее – Стандарты). Производитель который соблюдает и постоянно поддерживает требования вышеуказанных Стандартов производит безопасные, эффективные лекарственные препараты соответствующего качества.

– Кто инициирует данные инспекции?

– Фармацевтические инспекции проводятся на основании заявки субъекта производителя. Инициируются инспекции для получения сертификата GМP РК и (или) GМP ЕАЭС, в целях лицензирования производственной площадки, во время экспертизы в рамках регистрации (перерегистрации, внесения изменений) лекарственных средств, по результатам ранее проведенной фармацевтической инспекции с целью подтверждения устранения выявленных несоответствий.

Также инспекции могут проходить при расследованиях, связанных с безопасностью, качеством и эффективностью лекарственных препаратов.

После получения заявления о проведении инспекции в соответствии с правилами проведения фармацевтических инспекций Приказа МЗ РК от 27 января 2021 года № ҚР ДСМ-9 и Решения Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 года № 83 начинаются процедуры по организации и проведению инспекции.

– Расскажите подробнее, кем и как проводится проверка, что именно изучают инспекторы при проведении инспекции?

–  Вообще процедура инспекции состоит из нескольких этапов.  После согласования с инспектируемым субъектом сроков инспектирования формируется инспекционная группа. В нее входят инспекторы, имеющие соответствующую квалификацию, стаж и опыт работы в области инспектирования и включенные в реестр инспекторов РК. Квалификация инспекторов подтверждается ежегодным прохождением обучений и тренингов. Кроме этого уровень инспекторов повышается участием в семинарах и конференциях по направлению GMP инспектирования.

Инспектирование производственной площадки проводится в соответствии с программой инспектирования, направленный субъекту инспектирования до начала инспекции.

Инспекция на соответствие требованиям Стандартов охватывает  обзор помещений и оборудования, процессов и систем, документации и процедур,   включает осмотр участка складских зон начиная от приемки, хранения и распределения сырья и материалов до отгрузки готовой продукции, посещение участков производства и упаковки, зон контроля качества, включающая физико-химическую и микробиологическую лаборатории, участки систем воздухо- и водоподготовки, сжатого воздуха, а также проверку разделов как фармацевтическая система качества, персонал, документация, управление поставщиками, аутсорсинговая деятельность и др.

Во время проведения инспекции группа может разделиться – для посещения участков лаборатории контроля качества и инженерных систем, а также для рассмотрения документов производителя.

По результатам инспекции составляется отчет о проведении инспектирования, и направляется субъекту инспектирования.

Окончательное заключение по результатам инспекции или выдача сертификата GМP РК и (или) GМP ЕАЭС выдается уполномоченным органом в сфере обращения лекарственных средств и медицинских изделий.

– Гульнара Аманбековна, можете поделиться анализом проведенных инспекций – какие нарушения при этом выявлены?

– Проведенный мониторинг результатов фармацевтических инспекций показал основные несоответствия, установленные у производителей лекарственных средств. Есть различные требования к производству, хранению лекарственных препаратов, их учету и контролю качества. Для большего понимания перечислю несоответствия согласно разделам.

Раздел «Помещения и оборудование»:

- не соблюдаются требования по содержанию соответствующего состояния и чистоты помещений и оборудования, предназначенных для чистых помещений, что увеличивает риск контаминации (воздействия среды на препараты);

- не предусмотрено надлежащее хранение запасов на складе, не соблюдается требуемая температура, не контролируются условия хранения сырья и материалов, готовой продукции;

- не соблюдаются требования к проведению валидации процессов и систем, квалификации оборудования.

 Раздел «Документация»:

- в записях досье на серию выявлены корректировки, отсутствует информация о дате внесения изменений и подпись ответственного лица;  

- не утверждены перечни поставщиков сырья и материалов, поставщиков услуг и дистрибьюторов;

- не обеспечен контроль за актуализацией документов, отсутствует версионность в документах, отражающая изменения, внесенные в документ, не указываются причины актуализации, обновления или изменения документов системы качества;

- не представлены записи о прослеживаемости цепи поставки активных фармацевтических субстанций (АФС) для утверждения и поддержания статуса поставщиков активных фармацевтических субстанций.

Раздел «Фармацевтическая система качества»:

- отчет PQR не отображает все произведенные серии за отчетный период, не проведен обзор исходных материалов, включая упаковочные материалы, используемые в производстве, обзор прослеживаемости цепи поставки АФС, не проводится анализ тенденций (трендов) для установления возможности усовершенствования продукции и процессов;

- не проводится и не соблюдается периодичность аудита производителя/поставщика сырья, первичных упаковочных материалов, поставщика услуг;

- не проводится проверка и оценка эффективности внедренных существенных изменений, оценка эффективности выполненных САРА;

- при расследовании отклонений не проводится анализ основных причин данных несоответствий, анализ на отсутствие влияния отклонения на качество продукции или на производственный процесс;

- при расследовании претензий не проводится оценка влияния на качество продукции, на другие партии, на наличие подобных жалоб.

Раздел «Производство»:

- не установлен дополнительный стерилизующий фильтр непосредственно перед наполнением в зоне производства стерильных глазных капель, для снижения бионагрузки;

- на этапе процесса нанесения оболочки оператор руками (в перчатках) отбирал образцы таблеток для промежуточного контроля, после проверки снова перекладывал таблетки в общий контейнер;

- оператор в процессе таблетирования на производстве стероидов во время работы находился без средств индивидуальной защиты (отсутствовали очки), производственная одежда не покрывала тело оператора (видны открытые части тела) во время процесса гомогенизации;

- в помещении вторичной упаковки печатная продукция, предназначенная для таблеток, находилась в открытом доступе, упаковка на момент инспекции не производилась, линия была остановлена, вход в помещение не контролируется (не блокируется).

Раздел «Контроль качества»:

- валидация аналитического метода по количественному определению активного вещества не соответствует текущему методу проведения анализа, не проведена ревалидация;

- не предотвращается риск перепутывания образцов, поступающих для микробиологических анализов, поступившие отобранные образцы хранятся без соответствующей маркировки, или маркировка наносится маркером, что не обеспечивает сохранение данных;

- не регистрируются и не ведется учет штаммов микроорганизмов для отслеживания происхождения, использования и мониторинга;

- в лаборатории контроля качества не соблюдаются условия и сроки хранения реагентов, реактивов и сред, в подготовленных питательных средах отсутствует информация по маркировке (дата приготовления, инициалы исполнителя, срок годности и условия хранения);

- в микробиологической лаборатории отсутствует автоклав для деконтаминации использованных микробиологических сред и штаммов, использованные микробиологические среды и штаммы не подвергнуты деконтаминации и не утилизированы, что влечет риск перекрестной контаминации;

- в зоне проведения теста на стерильность под ламинаром класса А обнаружены загрязнения (слой пыли) на поверхности фильтра ламинарного шкафа, не предотвращается риск перекрестного загрязнения.

Хочу подчеркнуть: проведение инспекции производителя лекарственных средств на соответствие стандарту надлежащей производственной практики (GМP) обеспечивает качество, безопасность и эффективность произведенных и реализуемых лекарственных средств на территории Казахстана, и используемые лекарственные препараты являются ключевой гарантией здоровья пациентов.