ВНИМАНИЮ ДЕРЖАТЕЛЕЙ РЕГИСТРАЦИОННЫХ УДОСТОВЕРЕНИЙ: НИТРОЗАМИНЫ
17.03.2023- Общие сведения
Нитрозамины (более правильное название – N-нитрозоамины) это вещества, молекулы которых содержат нитрозогруппу. Нитрозамины образуются в результате реакции вторичных или третичных аминов с азотистой кислотой.
Обнаружение примесей этих веществ вызывает озабоченность, поскольку нитрозамины относятся к группе вероятных канцерогенов для человека. Несмотря на то, что нитрозамины могут присутствовать в ряде продуктов питания или питьевой воде, наличие их примесей в лекарственных препаратах считается недопустимым.
N-нитрозодиметиламин (НДМА), а впоследствии и другие нитрозамины, впервые были обнаружены в июле 2018 года в препаратах известных как препараты «сартаны», которые были изготовлены с использованием активного ингредиента, полученного от зарубежного производителя.
Позже было обнаружено, что и другие сартановые препараты этого производителя, а также других производителей, подвержены влиянию примесей нитрозаминов.
Рисунок -1. Структурные формулы валсартанов
С тех пор было обнаружено, что ряд препаратов имеют неприемлемые уровни примесей нитрозаминов:
1) «сартан» содержащие в 2018 году;
2) «метформин» содержащие в 2019 году
3) «ранитидин» содержащие в 2019 году
4) «пиоглитазон» содержащие в 2019 году
5) «варениклин» содержащие в 2021 году.
ВОЗМОЖНЫЕ ПЕРВОПРИЧИНЫ N-НИТРОЗАМИНОВ В ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ПРОДУКТАХ:
Факторы риска, связанные с производством активной фармацевтической субстанции:
1. Использование нитритных солей и сложных эфиров (например, NaNO2, алкилнитриты) или других нитрозирующих агентов.
2. Образование нитритов путем окисления гидроксиламина или высвобождения нитритов из нитро-ароматических предшественников (например, путем денитрования фтором) в присутствии вторичных или третичных аминов на одной или разных стадиях производственного процесса.
3. Использование обеззараженной воды (хлорирование, хлораминирование, озонирование) в присутствии вторичных или третичных аминов на одной или разных стадиях производственного процесса.
4. Окисление гидразинов, гидразидов и гидразонов гипохлоритом, воздухом, кислородом, озоном и нитрозирующие агенты, присутствующие в компонентах готового препарата (далее ГП) во время приготовления или хранения.
5. Использование загрязненных восстановленных или переработанных материалов (например, растворителей, реагентов и катализаторов). Источниками вторичных или третичных аминов также могут быть исходные материалы, промежуточные продукты, реагенты, растворители (например, ДМФА, ДМАц и НМП) и катализаторы, которые содержат аминные функциональные группы, примеси аминов (например, соли четвертичного аммония) или которые подвержены разложению с образованием аминов).
Факторы риска, также связанные с готовым препаратом:
6. Реакция азотной функциональности в АФС или их примесях/продуктах разложения с нитрозирующими агентами, присутствующие в компонентах ГП во время приготовления или хранения.
7. Процессы деградации активных веществ, в том числе вызванные присущей им реакционной способностью (например, наличием нитроалкила, оксима или другой функциональности или присутствием экзогенного нитрозирующего агента. Потенциально это может происходить как в процессе производства активного вещества, так и в процессе производства готового продукта или во время хранения, и на него могут влиять кристаллическая структура, форма кристаллов и условия хранения (температура, влажность и т. д.).
8. Окисление гидразина или других аминосодержащих функциональных групп, присутствующих в активных веществах, или их примесей/продуктов разложения (например, из гидразонов и гидразидов) либо в процессе производства активных веществ, либо во время хранения.
9. Причины в отношении вспомогательных веществ. Крахмалгликолят натрия, кроскармеллоза натрия, прежелатинизированный крахмал, поливинилпирролидон (ПВП), кросс поливинилпирролидон (цПВП) и лактоза являются вспомогательными веществами, которые могут содержать следовые количества нитратов или нитритов.
10. Использование определенных упаковочных материалов. Соответствующее загрязнение нитрозамином наблюдалось в первичной упаковке готовой продукции в блистерной упаковке с закрывающей фольгой, содержащей нитроцеллюлозу. Во время печати фольги образование N-нитрозаминов может быть вызвано реакцией нитроцеллюлозы в закрывающей фольге с аминсодержащей печатной краской [диметиламин (ДМА) и диэтиламин (ДЭА)] и переносится на готовый продукт в процессе термосварки.
11. Реакция выщелачивания аминов из анионообменных смол четвертичного аммония (например, используемых для стадий очистки) с нитрозирующими агентами, присутствующими в жидкой фазе.
Факторы риска, связанные с аспектами GMP
12. Перекрестное загрязнение из-за последовательного выполнения разных процессов на одном и том же производственная линия.
13. Перенос примесей между этапами процесса из-за ошибок оператора или недостаточно подробных записей партии, таких как неадекватное разделение фаз во время процедур обработки.
14. Использование загрязненных рекуперированных или переработанных материалов (например, растворителей, реагентов и катализаторов), когда рекуперация осуществляется третьими сторонами, которые не осведомлены о составе материалов, которые они перерабатывают. Следует также учитывать процессы восстановления, осуществляемые на неспециализированном оборудовании.
МИРОВЫЕ МЕРЫ РЕГУЛИРОВАНИЯ.
https://www.ema.europa.eu/en/search/search?search_api_views_fulltext=Nitrosamines
https://www.fda.gov/search?s=nitrosamines
https://www.edqm.eu/en/n-nitrosamine-contamination-in-brief
https://apic.cefic.org/?s=nitrosamines
ЭТАПЫ КОНТРОЛЯ ПРИМЕСЕЙ И ПРЕДОСТАВЛЕНИЯ ИНФОРМАЦИИ В НЦЭЛС.
Лекарственные препараты зарегистрированные в Казахстане.
Держателям регистрационного удостоверения необходимо проанализировать свои производственные процессы, включая АФС, вспомогательные вещества и упаковочный материал препарата и при необходимости внести изменения в производственный процесс для снижения содержания в препарате примесей нитрозаминов.
Оценка рисков проводится в 3 этапа как указано ниже:
Этап 1: На первом этапе, для оценки рисков используют подходы Article 5(3) of Regulation (EC) No 726/2004 for nitrosamine impurities in human medicines.
Оценка риска включает в себя оценку рисков АФС, исходных материалов, промежуточных продуктов, производственного процесса, вспомогательных веществ и упаковочного материала.
Для оценки риска АФС рекомендуем руководствоваться требованиями Комитета по активным фармацевтическим ингредиентам (APIC) APIC_Guidance_on_Nitrosamines_Risk_Assessment-final-18Feb2020. Необходимо запросить у производителя АФС оценку рисков согласно шаблону https://apic.cefic.org/publication/nitrosamines/.
Оценка риска вспомогательных веществ согласно требованиям и шаблону https://www.ipec-europe.org/others.html.
Оценка рисков материалов первичной упаковки (блистеры с закрывающей фольгой, содержащей нитроцеллюлозу) должно быть также оценено.
Если для АФС выявлен риск, держатели регистрационных удостоверений должны представить шаблон ответа по результатам этапа 1 и перейти к этапу 2, то есть к проведению лабораторных испытаний по содержанию нитрозаминов в ГП.
Если риск для активного вещества не выявлен, держатели регистрационных удостоверений должны провести оценку риска ГП и представить результаты этапа 1 только после того, как они придут к окончательному заключению в отношении АФС и ГП.
СРОКИ ПРЕДОСТАВЛЕНИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ ЭТАПА 1.
Препараты которые зарегистрированы в Казахстане и в Европе
- предоставить в течение 3 месяцев с момента публикации информации;
Препараты которые зарегистрированные в Казахстане, но не зарегистрированы в Европе
- предоставить в течение 6 месяцев с момента публикации информации;
Препараты отечественного производства
- предоставить в течение 8 месяцев.
Владельцы регистрационных удостоверений должны использовать в своих ответах приведенные ниже шаблоны:
- Этап 1. Шаблон ответа на выявление рисков не выявлено;
- Этап 1. Шаблон ответа на выявленный риск (doc);
- Этап 1. Шаблон ответа на выявленный риск (xls).
Этап 2: В случае выявления риска держатели регистрационных удостоверений должны приступить к подтверждающему тестированию, чтобы подтвердить или опровергнуть наличие N-нитрозаминов, в соответствии с принципами Article 5(3) of Regulation (EC) No 726/2004 for nitrosamine impurities in human medicines. Держатели регистрационных удостоверений должны сообщать о результатах в установленные ниже сроки.
Для известных нитрозаминов:
Для новых нитрозаминов:
В случае если обнаружен один или несколько новых нитрозаминов возможно применение 3 сценариев (а, в, с).
СРОКИ ПРЕДОСТАВЛЕНИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ ЭТАПА 2.
Препараты которые зарегистрированы в Казахстане и в Европе
- предоставить в течение 3 месяцев с момента публикации информации ;
Препараты которые зарегистрированные в Казахстане, но не зарегистрированы в Европе
- предоставить в течение 6 месяцев с момента публикации информации;
Препараты отечественного производства
- предоставить в течение 8 месяцев.
Для оформления результатов этапа 2 применимы следующие шаблоны:
Этап 2. Шаблон ответа об отсутствии нитрозаминов;
Этап 2. Шаблон ответа об обнаружении нитрозамина (docx);
Этап 3: Если присутствие N-нитрозаминов подтверждено, держателям регистрационных удостоверений следует принять эффективные меры по снижению риска путем представления вариантов.
На оснований проведенной оценки необходимо в установленные выше сроки путем внесения изменений в материалы регистрационного досье предоставить результаты оценки в экспертную организацию по пунктам для АФС Б.I.б.1 Изменение параметров спецификации и (или) критериев приемлемости активной фармацевтической субстанции, исходного материала (промежуточного продукта) реактива, используемых в процессе производства активной фармацевтической субстанции в) Добавление в спецификацию нового параметра и соответствующего ему метода испытания и для ГП Б.II.г. 1 Изменение параметров спецификации и (или) критериев приемлемости лекарственного препарата д) Изменение, выходящее за одобренные критерии приемлемости спецификаций.
Владельцы регистрационных удостоверений должны пройти подтверждающее тестирование и подать заявление на изменение в следующие сроки до 31.12.2023 года.
Препараты которые сейчас находятся на регистрации могут предоставить данные рамках процедуры, а если не имеют данных то необходимо предоставить в установленные выше сроки. Для новых заявлений по экспертизе с целью регистрации необходимо предоставлять отчет риска по нитрозаминам включая в регистрационное досье.
СЛУЧАИ, В КОТОРЫХ ДРУ СООБЩАЕТ ОБ ЭТАПАХ 1 И 2 В ОТНОШЕНИИ ДЛЯ ХИМИЧЕСКИ СИНТЕЗИРОВАННЫХ И БИОЛОГИЧЕСКИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ.
Оценка риска должна быть выполнена для всех препаратов, для которых потенциальный риск был выявлен на этапе 1, независимо от статуса препарата на рынке или от того, активно ли в поставках используются какие-либо зарегистрированные производители. Однако признано, что этап 2 может быть невозможен для лекарств, которые не продаются, в том числе в случае производителей, которые активно не участвуют в поставках, поскольку для подтверждающих испытаний может не быть серий готовых препаратов. В этих случаях, т. е. при отсутствии партий готовой продукции, допустимо представить письменное обязательство о проведении подтверждающих испытаний на этапе 2 после производства готовой продукции и/или запуска продукции в производство. Таким образом, результаты тестирования на этапе 2, а также любые необходимые изменения в рамках этапа 3 должны быть представлены и одобрены до того, как продукт может быть размещен на рынке или производитель может активно поставлять лекарственный препарат, даже если это после сроков этапов 2 и 3.
Этап 2 следует начинать сразу после выявления риска в АФС и/или ГП.
ОПРЕДЕЛЕНИЕ ПРИОРИТЕТНОСТИ ПРОВЕДЕНИЯ ОЦЕНКИ РИСКОВ.
При проведении оценки рисков держателям регистрационного удостоверения следует использовать подход, основанный на оценке риска, для определения приоритетности продуктов для оценки и подтверждающего тестирования. Держатели регистрационных удостоверений могут учитывать такие факторы, как максимальная суточная доза соответствующего лекарственного средства, продолжительность лечения, терапевтические показания и количество пролеченных пациентов. Например, приоритет могут иметь лекарственные препараты с более высокой суточной дозой и препараты для длительного применения.
ПРОВЕДЕНИЕ ПОДТВЕРЖДАЮЩИХ ИСПЫТАНИЙ ДЕРЖАТЕЛЯМИ РЕГИСТРАЦИОННЫХ УДОСТОВЕРЕНИЙ И ПРОИЗВОДИТЕЛЯМИ.
|
Проведение тестирования компонента |
В каких случаях предусмотрено тестирование |
|
Готовый препарат |
Как правило, тестирование всегда должно проводиться |
|
АФС и его промежуточные продукты, исходные материалы, растворители, реагенты, наполнители или любое другое сырье |
|
|
Тестируемые партии |
В каких случаях предусмотрено |
|
Репрезентативное количество партий ГП и соответствующих исходных материалов, промежуточных продуктов, АФС или сырья, если применимо |
Всегда |
|
Должны проводиться на 10 % ежегодных партий или 3 в год, в зависимости от того, что выше |
Если источник риска был идентифицирован и хорошо изучен, в случае, когда уровни примесей будут постоянными от партии к партии (включает тестирование не только вновь произведенных партий, но и хранящихся образцов партий, срок годности которых еще не истек). Если ежегодно производится менее 3 партий, то все партии должны быть испытаны |
|
Тестирование дополнительных партий |
Если используется несколько производителей, производственных процессов и/или источников сырья, подверженного риску (или исторически использовались для партий, срок годности которых еще не истек) |
|
Только для дозировки наихудшего сценария |
Если продукт доступен в нескольких дозировках одной и той же лекарственной формы с одинаковыми факторами риска. Наихудший подход должен быть обоснован держателем регистрационного удостоверения в каждом конкретном случае |
МЕТОДИКИ ДЛЯ ОПРЕДЕЛЕНИЯ НИТРОЗАМИНОВ.
Для определения нитрозаминов рекомендуется использовать современные методы, такие как масс-селективного (масс-спектрометрия, МС) детектирования в сочетании с ГХ или (ультра) высокоэффективной жидкостной хроматографией ((У)ВЭЖХ) позволяет проводить специфичное для аналита детектирование на основе как времени удерживания, так и информации о структурно-специфической фрагментации в сочетании с высокой чувствительностью.
Методы определения различных нитрозаминов в сартанах с тетразольным кольцом, метформине и ранитидине уже разработаны Официальными лабораториями контроля лекарственных средств и доступны для ознакомления на веб-сайте Европейского директората по качеству лекарственных средств и здравоохранения (EDQM) .
При разработке методик важно руководствоваться EMEA/H/A-5(3)/1490 и для сартанов монографией 2.5.42 «N-Nitrosamines in active substances».
Определение предельных значений для N-нитрозаминов
Рисунок 2. Предельный уровень нитрозамина в день
Для определения суточной дозы других нитрозаминов, не указанных в таблице 1, рекомендуется следовать принципам, изложенным в руководстве ICH M7(R1) «Оценка и контроль ДНК-реактивных (мутагенных) примесей в фармацевтических препаратах для ограничения потенциального канцерогенного риска».
ВКЛЮЧЕНИЕ КОНТРОЛЯ НИТРОЗАМИНОВ В РЕГИСТРАЦИОННОЕ ДОСЬЕ.
|
Включать в спецификацию качества препарата |
Не включать в спецификацию качества препарата |
|
Когда нитрозамины идентифицируются после подтверждающего тестирования на этапе 2 |
Если доказано, что первопричина загрязнения хорошо изучена |
|
Если первопричина выявлена в процессе производства или хранения готовой продукции или в готовой продукции были обнаружены нитрозамины, но фактический источник загрязнения остается неясным |
Если количество присутствующего нитрозамина постоянно ниже 10% от допустимого предела, основанного на предельном уровне в АФС или в готовом препарате |
|
|
Если уровни одного нитрозамина постоянно ниже 30% допустимого предела, основанного на предельном уровне в АФС или готовом продукте в соответствии с определением ICH Q6A. |
МЕРЫ ПО СНИЖЕНИЮ РИСКА ПРИСУТСТВИЯ НИТРОЗАМИНОВ.
Держателям регистрационных удостоверений следует внедрить стратегию контроля N-нитрозаминов, которая должна включать текущие и перспективные меры по минимизации риска образования/загрязнения нитрозаминами (например, изменение производственного процесса, изменение качества сырья, введение соответствующих спецификаций и разработка соответствующих методы и меры в отношении помещения и оборудования, такие как процедуры очистки и мониторинг окружающей среды). Держатели регистрационных удостоверений также должны обеспечить, чтобы активные вещества и вспомогательные вещества, используемые в их ЛП, производились в соответствии с надлежащей производственной практикой в соответствии со статьей 46(f) Директивы 2001/83/ЕС.
РУКОВОДСТВА, РЕГЛАМЕНТИРУЮЩИЕ КОНТРОЛЬ ПРИМЕСЕЙ НИТРОЗАМИНОВ.
1) Согласно ЕМА Процедура в соответствии со статьей 5(3) Регламента ЕС (№) 726/2004 «Примеси нитрозаминов в лекарственных препаратах применимых для людей» Номер процедуры: EMEA/H/A-5(3)/1490.
Подход Европейской сети регулирования лекарственных средств к реализации заключения CHMP в соответствии со статьей 5(3) Регламента (ЕС) № 726/2004 в отношении примесей нитрозаминов в лекарствах применимых для людей
2) Согласно FDA Руководство для промышленности «Контроль примесей нитрозаминов в лекарствах».
3) Рекомендации ICH M7(R1) «Оценка и контроль ДНК-реактивных (мутагенных) примесей в фармацевтических препаратах для ограничения потенциального канцерогенного риска».
Справочная литература
1 Implementation Process_Article 5(3) Nitrosamine (europa.eu) https://www.ema.europa.eu/documents/press-release/update-nitrosamine-impurities-ema-continues-work-prevent-impurities-medicines_en.pdf
2 https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-review-ranitidine-medicines-following-detection-ndma
EMA/44960/2019: Sartan medicines: companies to review manufacturing processes to avoid presence of nitrosamine impurities (от 6 февраля 2019 г.
EMA/351053/2019 rev 1: Temporary interim limits for NMBA, DIPNA and EIPNA impurities in sartan blood pressure medicines (от 20 августа 2019 г.).
8 https://database.ich.org/sites/default/files/M7_R1_Guideline.pdf
11 https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/referrals/ranitidine-containing-medicinal-products
12 https://www.USFDA.gov/drugs/drug-safety-and-availability/laboratory-tests-ranitidine.
Для информации:
Приведение спецификации качества АФС сартанов в соответстивие с требованиями ЕМА и EDQM
Держатели регистрационных удостоверений препаратов содержащих сартаны необходимо привести в соответствии регламентируемые нормы согласно требованиям ЕМА и EDQM.
